前言
手性双烷基卡宾胺在有机化学、药物分子、生物化学等领域中非常重要，能够用于生物活性分子、手性配体、手性催化剂（如Figure 1A所示）。迄今为止，已有许多关于手性双烷基卡宾胺合成方法的报道，但这些方法都具有一定的局限性。因此，为了探索更为普适的合成方法，对这类结构进行了逆合成分析，其中烷基化亲核取代反应是合成双烷基卡宾胺类化合物的一种简单直接的方法（Figure 1B顶部）。尽管用氮或碳亲核试剂取代原则上都可以得到目标分子，但为了获得高对映选择性，使用氮亲核试剂需要有效区分两个烷基，而使用碳亲核试剂仅需要有效区分烷基和氮取代基。作者认为后一种方法更有可能为双烷基卡宾胺的不对称合成提供一种普适性的解决方案。在过去的一段时间里，已有许多关于过渡金属催化外消旋烷基亲电体与烷基亲核体的对映收敛偶联反应的报道。然而，在此之前，还未有关于金属催化的带有氮取代基离去基团的亲电试剂取代反应的报道。有鉴于此，加州理工学院Gregory C. Fu等报道了两种温和的合成方法，进行对映收敛选择性合成受到保护的双烷基卡宾胺，分别是镍催化烷基锌试剂与α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物的偶联（Method 1）和与α-氨基酸的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯的偶联（Method 2）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
结果与讨论
α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物的偶联：适用范围
邻苯二甲酰亚胺官能团是伯胺的一种常见的保护基团。作者证明了手性镍/pybox催化剂可以实现烷基锌试剂（1.1 eq.）与外消旋α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物的偶联，且能够以良好的产率和对映选择性提供受保护的双烷基卡宾胺化合物（Figure 2A，entry 1: 90% yield，92% ee）。如Figure 2B.1所示，该方法对于受保护的的亲电试剂底物的适用范围是十分广泛的。例如，当烷基取代基R（红色）从甲基逐渐变化为异丁基（产物1−4）时，均可以观察到良好的产率和ee值，尽管对于异丙基取代的亲电试剂其产率相对较差。此外，该方法对于芳基碘化物、酯、碳酸盐、未活化的伯烷基卤化物（氟化物、氯化物和溴化物）、吲唑和活化的杂芳基氯化物（产物5-14）均有很好的耐受性。对于带有远程立体中心的亲电试剂，可以观察到产物的立体化学是受催化剂的立体化学而不是底物的立体化学性质控制的（产物15和16）。同时，作者以克级规模合成了产物2（93% yield，92% ee）。这种对映收敛的烷基-烷基偶合对于亲核试剂的适用范围也很广，从而可以合成一系列具有良好产率和ee的受保护的双烷基卡宾胺化合物。例如，R（蓝色）取代基的大小可以从正己基到异丁基（Figure 2B.2，产物17−19），并且可以耐受多种官能团（产物20−35）。
α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物的偶联：机理观察
作者之前曾报道过两种不同的镍催化的对映收敛偶联反应（炔丙基卤化物的Negishi反应和α-卤代酮的Kumada反应），作者推测本文机理与之前的反应有相似的反应机理（Figure 3A），其中催化剂的主要以有机镍（II）络合物（A）形式存在。例如，定量EPR分析表明，奇电子镍中间产物（如NiI或NiIII）在反应过程中不会显著累积（<2%的镍总量）。此外，部分转换时耦合的ESI-MS分析（Figure 2A）显示质量与A1和A2一致（Figure 3B）。最后，当在存在TEMPO的情况下进行相同的偶联时，可分离出亲电试剂的TEMPO加合物（Figure 3C），与从烷基氯化物生成有机自由基一致。
α-氨基酸NHP酯的偶联：适用范围
氧化还原活性酯（例如NHP酯）在各种金属催化的碳-碳键形成反应中都充当重要的偶联试剂。羧酸可以通过简单的转化得到相应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯，该物种恰好可以补充使用α-氨基卤化物（其中许多是相对不稳定的）的不足，可以作为自由基反应的前体很好地应用于多种偶联反应中（Figure 3A）。
在对反应参数进行广泛调查之后，作者确定在手性镍/二胺催化剂的存在下，可以实现外消旋NHP酯与烷基锌试剂的脱羧偶联反应，从而以良好的产率和ee获得N-保护的双烷基卡宾胺（Figure 4A，entry 1；79% yield，91% ee）。值得注意的是，尽管存在潜在不稳定的N−H质子，但本文仅使用了1.2 eq.的亲核试剂；相比之下，大多数以前的NHP酯的金属催化偶联即使在没有酸性质子形成的情况下也至少使用了2 eq.的有机金属亲核试剂。在这些镍催化对映体收敛偶联反应中，各种NHP酯均可作为合适的偶联试剂，以产生受保护的双烷基卡宾胺化合物（Figure 4B.1和B.2）。烷基R（红色）在空间需求上可以从Me到i-Pr（产物36-40）变化，并且它可以耐受一系列官能团，包括硫醚、吲哚和噻吩（产物41-48）。该方法可应用于谷氨酸和脯氨酸衍生物，从而可以从容易获得的起始材料（产物47和48）中获得对映体富集的受保护γ-氨基酸38，39和2-烷基吡咯烷40，41。进一步研究表明，不仅是Boc保护，Fmoc和Cbz保护的胺均是良好的反应底物（产物49和50）。对于亲核试剂，该方法的适用范围也很广（Figure 4B.3）。无支链和支链的一级（而非二级）烷基锌试剂可用作合适的亲核试剂（产物51-54），各种官能化烷基锌也可用作亲核试剂（产物55-72）。
α-氨基酸NHP酯的偶联：应用
作者将受保护的双烷基卡宾胺的催化不对称合成应用于多种目标分子（Figure 5B）。例如，urea74是蛋白激酶1和2的抑制剂类似物，可通过一锅偶合法由N-Boc-丙氨酸分两步合成，总收率为40%，随后氨基甲酸酯转化为尿素。此外，作者利用N-Fmoc苯丙氨酸分两步生产出了Fmoc保护的氨基醇75，这是合成限制性拟肽体的中间产物（先前路线：八步），46；尽管镍催化偶联本身具有中等的对映选择性（81% ee），但Fmoc保护的氨基醇75可以很容易重结晶至>99% ee。在之前的反应中，吡咯烷76是由N-Cbz-脯氨酸经四步反应合成的一种基于腙的手性助剂，而本文中吡咯烷76可以通过一锅法合成，产率为72%。此外，作者通过镍催化偶联，分三步（而不是八步）以50%的总收率合成了吡咯烷78（5-羟色胺抑制剂研究中的一种中间体）。
α-氨基酸NHP酯的偶联：机理观察
作者假设这些镍催化的NHP酯对映聚合偶联可能遵循类似于Figure 3A中概述的卤代烷偶联的路径，其中相同的自由基R·可能由LXNiI对NHP酯的脱羧还原生成。与α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物的偶联一样，Figure 4A所示NHP酯的镍催化反应的EPR光谱表明偶合过程中奇数电子镍中间体没有显著累积（<2%的总镍存在）。此外，TEMPO的存在抑制了C-C键的形成。此外，作者考察了手性镍催化剂在外消旋NHP酯的对映收敛偶联反应中是否实现了动力学拆分。当外消旋NHP酯的偶联在部分转化时停止时，未反应的NHP酯仍然是外消旋的（<1%ee；Figure 5C，experiment 1）。结合我们的观察，即在反应条件下，对映体富集的NHP酯不会外消旋（experiment 2），这些数据表明，手性镍催化剂与NHP酯的每个对映体的反应速率基本相同（无动力学拆分）。
总结
综上，加州理工学院Gregory C. Fu等通过使用基于镍（一种富含地球的金属）的手性催化剂，开发了两种用于催化不对称合成双烷基卡宾胺的方法。以烷基锌试剂（1.1−1.2 eq.）为亲核试剂，在温和条件下，可与α-邻苯二甲酰亚胺烷基氯化物或受保护α-氨基酸的NHP酯实现对映收敛偶联；两种方法均显示出广泛的适用范围和良好的官能团耐受性。NHP酯可由市售的α-氨基酸衍生物原位生成并直接偶联，从而直接一锅催化合成多种目标分子。
The Asymmetric Synthesis of Amines via Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Substitution Reactions
J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2930−2937
