吲哚衍生物普遍存在于天然产物、药物结构中（图1a）。吲哚的大多数烷基化反应主要或全部发生在C3，因为在这一位置上亲核性较高（图1b）。近几年来，合成富对映体N-烷基化吲哚的方法的发展一直是一个火热的研究领域。吲哚烷基化反应中的控制区域选择性来源于吲哚的亲核性，C3位置比N或其他位置亲核活性更高。作者假设，如果吲哚可以用作亲电体而不是亲核体，烷基化反应可能发生在除C3以外的位置。在过去的几年中，CuH催化已成为一种有效的对映选择性形成C-N和C-C键的方法。作者认为N-羟基吲哚衍生物是一种有希望转化的底物（图1c，亲电吲哚）。在这里，麻省理工Stephen L. Buchwald课题组报道了一种采用极性反转（umpolung）策略的CuH催化的吲哚对映选择性烷基化反应。在该方法中，以亲电吲哚衍生物为起始原料，用DTBM-SEGPHOS改性的CuH催化剂，N-烷基化吲哚可以高效合成，具有较高的区域选择性和对映选择性（图1d，蓝色）。在研究过程中，还意外地发现这个过程的区域选择性（N/C3）是配体控制的。通过将配体从DTBM-SEGPHOS转换为Ph-BPE，可选择性地获得富对映体的C3烷基化吲哚（图1d，紫色）。

图1（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

作者推断，可以通过调整离去基团来调节亲电吲哚试剂的稳定性和反应性。因此，制备了具有不同苯甲酸取代基的N-（苯甲氧基）吲哚衍生物，并研究了它们的亲核取代反应。在所测试的吲哚亲体中，N-（2，4，6-三甲基苯甲酰）吲哚（2d）的使用提供了最佳的产量和最高的ee值。（见图2）作者发现配体的选择对该反应的区域选择性有影响。使用DTBM-SEGPHOS作为配体时，以85%的产率，91%的ee值和>20:1的区域选择性获得手性N-烷基化吲哚3a。以Ph-BPE为配体时，以71%的收率分离出C3烷基化吲哚4a，76%的ee值，区域选择性大于5:1。

图2（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

利用上述优化反应条件，作者对底物苯乙烯进行了扩展。（见图3）苯乙烯芳环上的吸电子基团对反应条件是耐受的，而给电子基团则减缓了反应的进行。末端脂肪族烯烃也可用作底物。在这些情况下，反应显示出对反马氏产物的区域性几乎完全改变。

图3（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

接下来作者利用有利于碳-碳键形成的反应条件（即，用Ph-BPE），以中等到良好的产率和适当的ee值制备了C3烷基化吲哚（见图4）。

图4（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

为了探究反应机理，作者进行了DFT计算，建立了反应区域性的力学模型。（见图5）提出了该反应的区域选择性的决定途径。

图5（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

图6说明了DTBM-SEGPHOS和Ph-BPE配体最重要的反应能曲线部分（下标s和p分别表示DTBM-SEGPHOS和Ph-BPE作为配体）。与实验观察到的大于20:1（N:C3）的良好区域选择性一致，预计含DTBM-SEGPHOS配体的烷基铜（I）络合物II更倾向于在N而不是在C3处进行氧化加成。当DTBM-SEGPHOS配体被Ph-BPE取代时，氧化加成在C3更为容易而不是N处。

图6（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

最后作者希望确定这种配体效应的原因，分别比较了由Ph-BPE（IIP）和DTBM-SEGPHOS（II）的烷基铜（I）中间体的结构。如图4所示，Ph-BPE配体中的苯基（以绿色突出显示）位于IIP中铜的开放配位点上方，而中间IIs中的金属中心相对不受阻碍且可自由进入。在DTBM-SEGPHOS情况下，这些空间因素不太重要。因此，发生N-O氧化插入。这种差异使N-氧化加成相对于C3-氧化加成的固有能量优势更显着，并且空间效应能够逆转这种能量优势。

图7（DOI: 10.1021/jacs.8b11838）

小结：开发了一种对映选择性的CuH催化工艺，通过不同的配体的选择来获得N-或C3烷基化吲哚。与传统的以吲哚为亲核剂的吲哚官能化相比，本方法以N-苯甲酰氧基吲哚衍生物为亲电体。以DTBM-SEGPHOS为配体，制备了具有多种官能团的N-烷基吲哚，具有较高的区域选择性和对映选择性。当使用Ph-BPE配体时，也可以获得手性的C3烷基化吲哚。作者预计，这种极性反转策略的应用不仅限于吲哚烷基化，而且可能进一步扩展到其他重要的富电子氮杂环的催化功能化。

原文链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b11838

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