氮杂环化合物是多种具有重要生物活性天然化合物和合成药物的基本骨架。据美国食品和药物监督管理局批准的药物数据显示，60% 的小分子药物都含有氮杂环化合物。氮杂环药物的活性是由杂环母核和母核上各位点的取代基团协同作用产生。因此，发展绿色高效的官能化含氮杂环化合物的新合成方法备受化学家们的关注。

多组份反应（MCRs）是指起始原料为三个或三个以上在一定的条件下反应，产物结构中含有所有原料片断的反应即一锅煮反应。MCRs 具有原子经济性、步骤经济性、高效性、高选择性、操作简洁方便等特点，能够容易地合成常规方法难以合成的目标分子。MCRs 可用于建立大规模的结构多样性和复杂性的化合物库，满足新药发现过程中所需的化合物结构多样性和复杂性。发展新型多组份反应不仅是发展绿色可持续化学的要求，也是精细化工和药物化学的要求。

工作一：电化学三组份合成硒醚化吡唑衍生物

• Electrochemical multicomponent synthesis of 4-selanylpyrazoles under catalyst- and chemical-oxidant-free conditions
  Yan Wu, Jin-Yang Chen, Jing Ning, Xue Jiang, Jie Deng, Yu Deng, Rui Xu and Wei-Min He*（何卫民，南华大学）
  Green Chem., 2021,23, 3950-3954
  http://doi.org/10.1039/D1GC00562F

  

有机电化学合成技术利用电子在“电极/溶液”界面上相互传递来推动氧化还原反应，实现了电能与化学能相互转化和化学键的断裂与重组，以此代替传统的氧化还原剂的作用，避免了传统有机反应中化学氧化还原试剂的使用以及由此产生的副产物和环境污染等问题，具有环境友好、简洁高效以及经济实用等优点。

近期，南华大学化学化工学院何卫民团队发展了一种电催化的三组份一锅法反应。在无过渡金属催化剂、无化学氧化剂及添加剂的电化学条件下，以廉价易得的芳基肼、乙酰丙酮衍生物和二烃基二硒醚为初始原料，通过串联环化、氧化脱氢偶联一锅反应绿色高效的合成了一系列的4-硒醚化吡唑衍生物（图 2）。

首先，作者选择苯肼、乙酰丙酮和二苯基二硒醚为模板底物，对反应条件进行了探索（图 3）。经过一系列条件筛选，最终确认了最优反应条件：即 20 mol% 的四氟硼酸锂为催化剂，乙腈为溶剂、网状玻璃态碳电极为阳极、铂片电极为阴极，恒定电流为 6 mA、室温条件下电解 9 小时可达到最佳电解效果，以 96% 的核磁收率得到 4-苯硒醚化吡唑目标产物。

在最优条件下，作者考察了三组份反应的普适性（图 4）。首先，作者考察了二芳基二硒醚底物，发现苯环对位修饰有各种官能团的二芳基二硒醚底物都可以很好的兼容。苯环上取代基的电子效应和位阻效应对反应效率影响较小。此外，二烷基二硒醚也能很好地参与反应。接着，作者考察了一系列的芳基肼化合物，都能以优秀的收率得到相应的目标产物。最后作者考察了对称和非对称的乙酰丙酮衍生物，均能高区域选择性、高收率地生成目标产物。

作者根据机理实验结果和相关文献报道，提出了一个可能的反应机制（图 5）。首先，二苯基二硒醚（3a）在 RVC 阳极表面被氧化成二硒醚自由基阳离子（IM1），接着 IM1 分裂成苯硒基自由基和苯硒基阳离子。同时，乙酰丙酮（2a）和苯肼（1a）发生分子间环加成反应生成吡唑中间体（IM2）, 其再与苯硒基自由基发生加成反应生成苯硒基吡唑自由基中间体（IM3）。中间体 IM3 在 RVC 阳极上被氧化成苯硒基吡唑阳离子（IM4），其进一步发生脱氢芳构化得到更稳定的苯硒基吡唑化合物 4aaa. 在铂阴极表面，苯硒基阳离子被还原成二苯基二硒醚，继续参与下一反应循环；而氢离子被还原成氢气副产物。

• Four-component synthesis of 3-aminomethylated imidazoheterocycles in EtOH under catalyst-free, oxidant-free and mild conditions
  Qing-Wen Gui, Bin-Bin Wang, Sha Zhu, Fu-Long Li, Meng-Xue Zhu, Min Yi, Jia-Ling Yu, Zhi-Lin Wu and Wei-Min He*（何卫民，南华大学）
  Green Chem., 2021
  http://doi.org/10.1039/D1GC01017D

  

咪唑并[1,2-α]吡啶是一类重要的多氮稠杂环化合物，广泛应用于材料科学、农用药物和制药工业等领域。官能化的咪唑并[1,2-α]吡啶展现出良好的生物活性，如具有抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗惊厥、抗癫痫、抗结核等多种药理活性，还可用于治疗丙型肝炎与艾滋病毒，并在神经学、病毒学等领域发挥着重要作用。

胺甲基是重要的活性官能团，相关研究表明在氮杂环化合物的骨架上引入胺甲基官能团有可能使化合物得到新的理化性质。3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶是一种重要的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物，具有特殊的药理活性，是多种药物分子的核心骨架（图 6）。文献报道的合成方法是通过咪唑并[1,2-α]吡啶的 C3 位胺甲基化反应制备。尽管该类方法可以有效合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物，但是咪唑并[1,2-α]吡啶原料不仅价格昂贵，而且来源有限。此外，这些方法需使用过量的胺甲基化试剂、化学当量的氧化剂，且反应条件苛刻，严重制约了该类化合物在精细化工和制药领域的应用。因此，建立简单、低成本、实用的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法具有重要的意义。

何卫民团队研发了一种绿色实用的四组份串联一锅法合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的新方法。在无催化剂、无氧化剂条件下，乙醇作为溶剂，等摩尔的 2-氨基吡啶、α-溴代甲基酮、二氯甲烷和胺作为原料，室温下简单搅拌即可高效率地制备一系列的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物。

四组份反应的底物适用性研究表明，该合成策略适用的底物范围非常广，官能团兼容性优秀。研究表明 α-溴代苯乙酮底物的苯环取代有各种合成及药物中的重要官能团，如甲氧基、三氟甲氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基和磺酸酯基等官能团均良好兼容。α-溴代苯乙酮苯环的取代基位阻效应对反应效率的影响很小。含有萘、呋喃和噻吩取代基 α-溴代甲基酮都是很好的反应底物，能以优秀的收率得到目标产物。特别值得一提的是 α-溴代丙酮也能顺利的完成反应。作者对 2-氨基吡啶底物的适用性考察中发现，吡啶无论是链接有供电子基团、电子基团基或者位阻基团，反应效率均不受影响。对胺类化合物的考察中，作者发现不论是直链烷基仲胺、直链烷基伯胺、还是环烷基仲胺，均能很好地参与反应，以中等到优秀的收率得到目标产物。

作者通过细致的机理研究，提出了一个可能的反应机理（图 8）。在乙醇溶液中，2-氨基吡啶（1a）与 α-溴代苯乙酮（2a）发生环加成反应生成 2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶中间体 A，同时二氯乙烷（3）和二乙胺（4a）发生加成消去反应生成氯甲基二乙基胺中间体 B；中间体 A 和中间体 B 发生分子间亲核取代反应生成 2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶阳离子中间体 C，最后中间体 C 发生脱氢芳构化作用生成相对更稳定的目标产物 5aaa。该反应还存在另一种潜在反应途径，反应中生成的中间体 A 先与二氯甲烷反应生成 3-氯甲基咪唑并[1,2-α]吡啶阳离子中间体 D，其再与二乙胺反应生中间体 C，其再发生脱氢芳构化作用生成目标产物。

何卫民团队先后发展了在无过渡金属催化剂、无化学氧化剂的温和条件下，电化学三组份合成 4-硒醚化吡唑衍生物和乙醇溶液中四组份合成 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法。以芳基肼、乙酰丙酮衍生物和二烃基二硒醚作为原料，通过电催化三组份一锅反应，以优秀的收率制备了 27 种 4-硒醚化吡唑化合物。等摩尔的 2-氨基吡啶、α-溴代甲基酮、二氯甲烷和胺作为原料，乙醇作为溶剂，室温下简单搅拌即可高效率的制备 39 种的 3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物。上述两个反应都具有条件温和、原料来源易得、原子步骤经济性好、化学和区域选择性好、官能团兼容性优秀、反应产率高等优点，为合成 4-硒醚化吡唑衍生物和3-胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物提供了绿色高效、经济实用的新方法。

何卫民，南华大学教授，博士生导师。湖南省杰出青年基金获得者，入选 2020 年爱思唯尔“中国高被引学者”榜单。何卫民教授致力于绿色有机合成等方面的研究，先后主持国家自然科学基金及省部级项目 10 余项；近 5 年以通讯作者身份在 Green Chem.期刊发表研究论文 16 篇，担任国际会议分会主席 2 次。担任 43 种 SCI 期刊审稿人，Chin. J. Catal. 期刊客座主编，Chin. Chem. Lett., Chin. J. Org. Chem. 期刊客座主编、青年编委，Green Synth. Catal. 期刊青年编委。

南华大学是工信部、生态环境部、国家卫健委、国防科工局、中核集团与湖南省人民政府共建的综合性大学，是国家中西部高校基础能力建设工程支持建设高校。学校拥有一级学科博士学位授权点 5个；一级学科博士后科研流动站 3 个，一级学科硕士学位授权点 24 个，硕士专业学位授权类别 19 种；有国家国防科技创新团队、省部级创新团队 14 个；有海外高层次人才计划入选者、长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者等专家等 100 余名。学校拥有国家级科研与科普平台 12 个；省部级科研与科普平台 95 个。学校先后获得国家级科技奖励 12 项，省部级科技奖励 300 余项。