导读
近日，大连理工罗根教授与日本理化研究所侯召民教授课题组共同在JACS发表论文，报道了将分子内N/B Lewis对引入铜催化体系，促进了CO2的活化，实现了亚胺的双官能团化反应。实验数据和计算研究表明，α-硼烷基酰胺基中间体对于反应至关重要。此外，获得的环状硼杂氨基甲酸锂盐衍生物可转化为具有价值的N-羧基-α-氨基硼酸酯衍生物，同时还实现了手性N-叔丁烷亚磺酰基醛亚胺的高度非对映选择性反应。文章链接DOI：10.1021/jacs.9b11423
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在过去的几十年中，二氧化碳（CO2）作为一种具有吸引力的碳源，在制备各类化学品中已取得了重大的进展。而过渡金属催化的CO2反应作为典型的代表，由于关于CO2插入金属元素键的研究日益成熟。另一方面，据文献报道受阻路易斯酸碱对（FLP）（含有路易斯强酸性硼烷或膦结构、路易斯碱性胺的结构）容易形成CO2加合物（Scheme 1, a）。实际上，已有文献报道使用胺/硼烷路易斯对，实现一些具有铵/硼酸酯的FLP/CO2加合物的分离。但是，这种CO2固定模式仅限于预先制备的FLP化学计量反应，同时将所得的羧酸盐两性离子进一步的应用也未被报道。因此，探索涉及通过路易斯对活化CO2的催化反应，并将其转化为具有价值产物的方法有待开发。
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基于前期工作的总结以及对二氧化碳催化反应的持续研究，作者提出了铜催化下，实现亚胺与连硼酸酯、二氧化碳的高度选择性双官能化反应（Scheme 1, b）。该反应获得多种新颖的环状硼杂氨基甲酸锂盐衍生物，同时易转化为相应的N-羧基-α-氨基硼酸酯衍生物。通过中间体的分离和相关计算研究表明：一个独特的CO2活化模式，涉及一个α-硼烷基烷基酰胺基中间体（作为强大的N/B Lewis对）。此外，与过渡金属催化反应（传统的CO2均插入金属元素键中）完全不同，在CO2固定过程中，CO2与Cu之间没有直接相互作用。密度泛函理论（DFT）合理计算成功抑制多种副反应的发生。此方案代表了从简单的底物快速制备复杂分子的例子，同时将路易斯对活化CO2的过程引入到铜催化体系中，实现高度选择性的催化循环。此外，该反应以高度选择性的方式同时实现了亚胺的C-硼化和N-羧化反应（同时引入硼基和羧酸酯基）。与不饱和的C=C键双官能化反应不同，亚胺催化的双官能化反应迄今仍未开发。先前报道仅限于活化底物才能进行双官能化反应。该方案同时在亚胺的双键上引入两个不同基团，作为第一个通用的催化亚胺双官能化反应。
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N-苄叉苯胺、CO2和铜硼配合物的多组分偶联反应的研究（Scheme 2）。首先，在1 atm的CO2下，用硼基铜络合物(IPr)CuB(pin)与N-亚苄基苯胺1a在室温进行反应，以73％的产率获得化合物2，同时作者发现硼化反应发生在1a中的C-N双键的碳原子上，而羧化反应发生在氮原子上，从而使CO2易于固定在N/B骨架上。2与LiOtBu（1.0当量）在THF中反应定量生成环状硼杂氨基甲酸锂盐3a和醇铜(IPr)Cu(OtBu)。3a在二甲氧基乙烷（DME）中重结晶，得到3a-DME单晶。
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首先，作者以N-苄叉苯胺1a、CO2和B2(pin)2作为模型底物，进行了大量的条件筛选（Table 1）。当以(SIMes)CuCl作为催化剂时，在1 atm的CO2条件下反应，获得77％产率的3a（entry 1），而增加CO2的压力会导致产率下降（entries 2-3），可能是由于CO2与反应体系中其他活性亲核试剂的竞争导致。而对温度的筛选中，温度降低至60 ℃同样也获得较好的结果（entries 4-6）。而对溶剂筛选中，THF、DME和甲苯对反应的结果影响很小（entries 7-9），但使用非极性溶剂（己烷）可获得89％产率的3a（entry 10）。同时，催化剂的摩尔量可降低至1.0 mol％，可获得92％的产率3a（entries 13-15）。此外，在没有铜盐或NHC配体的情况下未发生相关反应，从而说明NHC-Cu催化剂体系对该反应至关重要（entries 16-18）。 (记得关注标题下方公众号:化学加)
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在获得上述最佳反应条件后，作者开始对各种亚胺底物（C-取代）进行了扩展（Table 2）。首先，为了证明该方法的实用性，进行了克级规模反应，仅需使用0.5 mol％的催化剂即可完成反应，以88％的产率获得化合物3a。而对底物的扩展时，作者发现，苯胺与多种芳醛合成的亚胺底物，均与反应体系兼容。如在C=N键的碳原子上带有不同种类的供电子基团（3b-3g）、苯环上卤化物（3h-3m）、吸电子基（3n、3o）、不饱和基团（3p-3r）、联苯基（3s）、萘基（3t）、杂环底物（3u-z）等均可获得相应的产物。此外，含二茂铁甲醛的醛亚胺也可转化为相应的产物3aa，同时该反应可耐受硼酸酯基，以92％的产率得到化合物3ab，而以对苯二甲醛的亚胺为底物时，仅获得单一的氨基甲酸酯产物3ac，具有出色的选择性。但使用酮亚胺底物时不能获得所需产物3ad，可能是由于其空间效应和较低的亲电性导致。
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随后，作者开始对各种亚胺底物（N-取代）进行了扩展（Table 2）。在标准反应条件下，作者发现，具有富电子基（3ae-3ag）、吸电子多氟取代基（3ah和3ai）、苯环上卤化物（3aj-3am）、苯并杂环（3an）等均获得较高产率的相应产物。同时，从二亚苄基苯-1,4-二胺的底物中仅分离出单一的氨基甲酸酯产物3ao，产率为84％。此外，一些常见的胺保护基，如甲苯磺酰基、二苯基次膦酰基、Boc和TMS等，均可以使反应进行得很顺利（3ap-3as）。然而，当使用N-甲基、N-叔丁基取代的苯甲二胺、2,2-二甲基-N-己基丙烷-1-亚胺作为底物时，没有反应发生，可能是由于较低的活性导致。
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鉴于手性α-氨基硼酸酯在生物学中具有重要的合成实用性，因此作者试图尝试N -叔丁烷亚磺酰胺基亚胺与B2 (pin)2和CO2的不对称双官能团化反应。在标准条件下，N-叔丁亚磺酰基醛亚胺底物可以有效地进行反应，获得具有高非对映选择性的相应产物（Table 3）。如带有给电子取代基（甲氧基、甲基和二甲基氨基）的N-亚磺酰基亚胺可以分别选择性地转化成相应的产物4a-4d，一些含有卤化物（Br、Cl、F）的底物，也以高非对映选择性获得相应的产物4e-4h。值得注意的是，含有萘基或芳族杂环（呋喃和噻吩），也于该反应兼容，从而以高产率和高非对映选择性获得相应的手性氨基甲酸酯产物4i-4k。但以3-苯基丙醛为底物时，没有获得预期的产物。(记得关注标题下方公众号:化学加)
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根据相关实验结果和计算研究，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，(SIMes)CuCl和LiOtBu之间发生交换生成(SIMes)Cu(OtBu)后，再与B2(pin)2反应生成硼基铜络合物(SIMes)CuB(pin)中间体A。随后将底物亚胺1插入A中的Cu-B键中，获得活性铜酰胺配合物B。在过渡态TS中，CO2与α-硼烷基烷基酰胺基的键合实现CO2的活化，此外，α-硼烷基烷基酰胺基中间体代表一个路易斯对。随后，经氧原子迁移形成环状硼杂氨基甲酸酯中间体C。最后，铜配合物C和LiOtBu之间的进行金属转移，从而再生活性物质(SIMes)Cu(OtBu)并释放最终产物3。
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为了进一步证明该反应的合成应用价值，作者进一步将合成的产物进行修饰，获得多种α-氨基硼酸酯衍生物，该类化合物作为酶抑制剂和一些上市药物的基本骨架。上述合成的产物3可与Me3OBF4在室温下反应，获得多种氨基甲酸甲酯衍生物5（Table 4）。如，C-取代带有给电子基团（5a-5e）、卤化物（5f-5i）、吸电子基团（5j）均可转化为相应的的α-氨基硼酸酯产物。同时，烷基硼酸酯基团和芳族硼酸酯基团都可以有效地引入了产物5k中，此外，可合成带有两个不同的N-保护基团（即TMS基团和甲氧羰基）的产物5l，一些N-取代的产物结果与上述类似的结果（5m-5r）。(记得关注标题下方公众号:化学加)
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此外，乙酰基和苯甲酰基是有机合成中胺的实用保护基。当3a与1.0当量的苯甲酰氯或乙酰氯反应时，可获得相应的苯甲酰化产物6a（产率86%）或乙酰化产物6b（产率83%）（Table 4）。胺上的羧酸基团被酰基轻松取代，进一步证明了使用3作为α-硼烷基烷基胺的通用合成子的潜力。
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撰稿人：杉杉
