分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，Peroxisomal-derived ether phospholipids link nucleotides to respirasome assembly，通讯作者是来自哈佛医学院的Pere Puigserver教授，其课题组主要从事线粒体生物学以及代谢相关过程的生物学研究。

      线粒体是真核生物进行有氧呼吸的主要场所，通过电子传递链将电子给予氧气分子，并在该过程中产生大量能量。电子传递链由线粒体内的多个蛋白复合物组成；前人的研究表明，组成电子传递链的蛋白会相互之间形成超复合物（supercomplex, SC），并提高电子传递的效率；这种SC的组装受到蛋白的调控，如已经发现的SC组装因子1（SCAF1），然而，SC可以在缺乏SCAF1的情况下进行组装，这意味着可能有其它蛋白调控SC的组装。此外，SC的组装也受线粒体磷脂环境的调控；有研究表明，线粒体内膜的磷脂酰乙醇胺（PE）和心磷脂（CI）是SC组装所必须的，然而有关磷脂环境如何调控SC的组装仍是未知的。为了探究这一问题，作者设计了一种互补式的纳米荧光素酶（nanoluciferase,NanoLuc）来报告SC的组装；该方法将荧光素酶切分为两部分，将这两部分分别连接在SC中不同蛋白的接触界面上，当SC组装，则两部分重新相遇、拼接，并产生荧光信号。

      作者在测试了上述方法可行之后，对已注释的蛋白靶标文库中的4,703种化合物进行了高通量的筛选，找到了一组显著影响SC组装的子集，该子集为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的抑制剂，如Vidofludimus等。DHODH是从头合成嘧啶的限速酶。为了研究嘧啶代谢对SC组装的作用，作者进行了代谢组学的研究，表明了嘧啶的消耗会促进SC的组装，其中嘧啶合成的直接抑制剂的这种作用最明显。进一步地，作者还测试了外源嘧啶的添加对于DHODH已经被抑制的细胞中SC组装的作用。作者发现，外源添加尿嘧啶可以将DHODH抑制组的荧光回调至于非抑制组相当的水平，表明嘧啶对于SC的组装有抑制作用。通过进一步的相关过程代谢组学的分析，表明DHODH抑制组通过嘧啶核苷酸下游的代谢产物减少来促进SC的组装。此外，作者对于线粒体内膜的磷脂环境也做了研究，表明了在CTP缺乏时，二酰基-PC/PE的合成受阻，并补充PC/PE对应的醚磷脂亚类以维持PC/PE水平。通过对过氧化物酶体衍生的醚磷脂合成的限速酶FAR1的研究表明，过氧化物酶体衍生的线粒体醚磷脂可以特异性诱导SC的组装并提高其活性。

      总之，作者设计了一种互补式的荧光蛋白酶来报告SC组装的情况，并研究了其受调控的情况，表明SC的形成是对低核苷酸水平的一种代偿性反应，通过形成SC来增加线粒体的呼吸能力，并驱动细胞增殖。

本文作者：WZY

责任编辑：Guo ZH

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00772-z

文章引用：DOI：10.1038/s41589-021-00772-z