今天给大家介绍的文章是最近发表在JACS上的Computational Exploration of a Redox-Neutral Organocatalytic Mitsunobu Reaction，该工作中作者对无氧化还原的有机催化Mitsunobu反应进行了DFT计算探讨，确定了反应的决速步、反应路径以及活化能，并通过计算设计了活性更高的催化剂结构。文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk 教授。
Mitsunobu反应可以将醇类转化为酯类、醚类、胺类等多种衍生物，反应伴随着羟基所连接的手性碳的反转。因此Mitsunobu反应广泛应用于有机合成、生物有机化学以及聚合物合成等领域。然而传统的Mitsunobu反应的一个主要的缺点是必须使用化学计量的偶氮化物以及膦试剂，生成了与产物等当量的相关的肼以及膦氧化物，难以分离。在过去的几十年间人们开发了众多的方法解决此问题，分别使用催化量的偶氮化物或膦试剂，但是这些体系仍然必须使用化学计量的氧化剂或还原剂。（图1）
2019年，Denton等人开发了一种仅使用催化量的有机氧化膦催化剂即可完全实现Mitsunobu反应的体系（图1），反应只有水作为副产物，同时保留了经典Mitsunobu反应的优点，如出色的立体化学控制以及优良的底物耐受性。
Mitsunobu及其同事对反应的各种中间体进行了实验研究，提出了传统反应的反应机理（图2），亲核试剂（NuH）的酸性（通常为羧酸）会显著影响反应的途径和结果。多个研究小组通过实验研究进一步阐述了这一机制结果。尽管如此，参与Mitsunobu反应的各种高价磷中间体的结构目前尚不清楚。QM计算可以系统地研究反应途径，并揭示各种中间体的结构特征。然而仅有的关于Mitsunobu反应的计算研究是由Anders等人在2005年以PH3为模型试剂，甲醇为醇的研究。他们通过全面的DFT研究，描述了不同磷酸中间体之间的相互转化和配体的交换过程，确立了详细的反应途径。
Denton等人提出了催化反应的机理和催化循环（图2），为了支持这一机制，他们进行了包括催化剂的结构-活性关系研究、同位素标记和活性物种的捕获等实验。第一个脱水反应被认为是循环限速步。
大量的实验研究表明，磷正离子6是SN2反应前的活性组分。使用三氟甲磺酸反离子捕获了6，并通过核磁共振实验对其进行了表征。6的脱水生成被认为是限速步。中间体6被认为是水敏感的，并且在反应过程中需要Dean - Stark共沸蒸馏。然而，由于没有动力学研究，脱水步骤并不能确定为决速步。与传统Mitsunobu反应的温和条件相比，这种催化的Mitsunobu反应对水敏感，需要高温(甲苯或二甲苯回流)和延长反应时间(16 - 120h)才能获得综合满意的产率。考虑到这些考虑因素，作者对这种催化Mitsunobu反应进行了计算研究，特别关注初始脱水步骤和最终取代步骤，使用ωB97X-D泛函和6-311G（d,p）基组进行了DFT计算。
作者探索了(R)-1-苯基-2-丙醇的反应，其中99% ee的8与2,4-二硝基苯甲酸反应生成(S)-酯10，收率为92%，ee值为96%(图3)。作者从反应物出发，计算得出了每步反应的过渡态和中间体，以及各自的能量。作者通过计算认为13与14两种不同的三角双锥构型之间的能量相差很大，并且从13进行后续反应的活化能较高并且得到了不稳定的19，因此作者认为实际反应过程中会进行异构化得到14，进而脱水反应得到能量较低的20。（图4，图5）
从化合物20出发，醇类的取代反应有两种途径，即开环进攻途径以及解离途径。作者发现解离途径中24与23的平衡活化能极低，因此后一种反应途径是更有可能的。（图5）最后作者计算了最后构型反转的亲核反应，发现其中间体的能量为反应过程中最高的（32.6 kcal/mol），因此作者认为此亲核反应为决速步，苛刻的反应条件：二甲苯(bp约140℃)，回流72 h是必需的，以克服表观的32.6 kcal/mol 的活化能。（图5）
最后作者根据计算所得结果，设计了理论上活性更高的催化剂36（图7）。吸电子取代基团使相应的氧化膦成为更好地离去基团，从而使决速步的SN2反应更快，同时也会使得第一步的环合反应活化能也显著降低。
综上所述，作者对无氧化还原的有机催化Mitsunobu反应进行了DFT计算探讨，确定了反应的决速步、反应路径以及活化能，并通过计算设计了活性更高的催化剂结构。
