卤代烯作为功能性官能团常用于各种C-C和C-X（X=O、N、S）键的构建，也存在于一些天然产物和活性分子中。卤代烯不仅是过渡金属催化的交叉偶联反应的常用底物，也可以通过金属-卤素交换转化为亲核试剂参与羰基的1,2-加成（Scheme 1）。非环卤代烯通常由相应的炔烃或醛制备，而多数环状卤代烯则由相应的酮合成。在动力学或热力学控制下，环酮可以直接转化为三氟甲磺酸烯醇酯，但不能直接转化为1,2-加成反应中常用的烯基锂或烯基镁。因此，需要开发出一种多步骤替代方法来1）将酮转化为三氟甲磺酸烯醇酯；2）将三氟甲磺酸酯转化为锡烷；3）将锡烷转化为卤化物。在温和条件下，不经有机锡中间体直接将三氟甲磺酸烯醇酯转化为卤代烯则可以简化合成路线。
最早，Buchwald课题组在Pd催化下将三氟甲磺酸烯基酯转化为溴化物或氯化物，但未形成碘化物，并且反应涉及的昂贵的配体和高温以及添加剂等限制了其应用范围。最近，Hayashi课题组在Ru催化下于室温条件将三氟甲磺酸烯醇酯转化为碘化物、溴化物或氯化物，但所需的Ru催化剂不合适商业生产，并且形成碘代烯的实例有限。近日，加州理工学院SarahE. Reisman课题组开发了一种镍催化的三氟甲磺酸烯醇酯-卤素交换反应，可用于烯基碘化物、溴化物和氯化物的合成（Scheme 1），该成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906815）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以三氟甲磺酸烯醇酯1a为模型底物、Ni(cod)2为催化剂，在DMA/THF（1:3）混合溶剂体系中通过改变卤盐制备得到烯基碘化物、溴化物或氯化物（Table 1）。随后，作者筛选了多种Ni(II)预催化剂并发现，当使用Ni(OAc)2·4H2O时，三个反应均有很好的收率；当使用Ni(OAc)2·4H2O（5 mol%）和10 mol% cod（Method B）时，可以良好的收率得到溴代烯和氯代烯，但只能以中等收率得到碘代烯（Entry 9）。为了提高碘代物的收率，作者筛选了添加剂。研究表明，加入20 mol%DMAP并提高催化剂的负载量（10 mol% Ni(OAc)4、10 mol% cod），可以提高2a的收率。然而，DMAP在碘代过程中的确切作用尚不清楚。此外，当用5 mol% Ni时，许多底物转化不完全（Entry 10）。因此，作者将Ni负载量提高至10 mol%，不仅可以提高转化率、缩短反应时间，还可以减少还原产物的形成（Method A）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在确定最佳反应条件后，作者考察了镍催化卤代反应的底物范围（Table 2）。该反应可以耐受多种常见官能团，包括胺、氨基甲酸酯、吡啶、烯烃、二烯、酯、酮和烯酮等。在化学选择性卤代反应中，三氟甲磺酸烯基酯优于三氟甲磺酸芳基酯、芳酰氯和硼酸芳基酯；然而，在芳基溴化物和碘化物存在下，会发生竞争性卤化物交换。
碘代、溴代和氯代反应的表现不尽相同：碘代条件（Method A）对约半数底物效果最佳；在碘代反应变慢后，需要延长反应时间和添加5.0当量NaI来提高转化率；然而，改进的反应条件往往伴随着脱卤的发生，使得烯烃很难与碘化烯分离。对于上述底物，可以通过用Ni(cod)2和烯醇非三氟甲磺酸酯来消除竞争性还原从而得到纯的碘代烯。溴代和氯代反应通常效率高，反应也更稳定。对于大多数底物，利用5 mol% Ni便可以实现完全转化，而不需要DMAP。为了证明该反应可以放大，作者在常温下进行了1 mmol规模反应得到溴化物13b（产率95%）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
目前，该反应的机理尚不清楚。以Ni(cod)2为催化剂进行碘代反应的初步研究表明，1a的反应在低[Ni]时呈现诱导期（Scheme 2a）。Vmax/[Ni]曲线表明，该反应对[Ni]具有正向依赖性。当NaI的量超过1当量时，1a的碘代速率没有变化，但其对[1a]的依赖性更为复杂。一种可能是需要诱导期来形成活性NiI催化剂。在反应中，EPR谱显示存在与NiI-X络合物一致的信号，但其仅占总[Ni]的2%，而用于测定非催化状态催化剂的其他实验还没有定论。
最后，作者通过交叉实验评价了三氟甲磺酸酯-卤素交换的可逆性：在23 ℃、DMA/THF（1:3）条件下，用Ni(cod)2（10 mol %）处理24-OTf/25-Br（1:1）的混合溶液，未检测到交叉产物25-OTf或24-Br的生成（Scheme 2b）；当添加1.0当量LiBr后得到24-Br（产率90%），但未检测到25-OTf。作者通过1H NMR监测反应发现，当体系中不存在卤盐时，24-OTf不发生氧化加成。将碘代烯25-I置于Ni(cod)2（10 mol%）和三氟甲磺酸碱金属盐（如NaOTf）中不会生成三氟甲磺酸烯醇酯（Scheme 2c）。上述实验表明，三氟甲磺酸烯基酯的氧化加成是不可逆的，或者在氧化加成络合物中三氟甲磺酸酯-卤素交换是快速和不可逆的。在这两种情况下，三氟甲磺酸烯醇酯的不可逆消耗使得反应能够很好地生成相应的卤代烯，这与镍催化的卤素交换反应形成鲜明对比，后者是热力学驱动的平衡过程。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Sarah E.Reisman课题组开发了一种镍催化的三氟甲磺酸烯醇酯-卤素交换反应，可以良好到优异的收率制备烯基碘化物、溴化物和氯化物，该反应条件温和并具有良好的官能团耐受性。
