1,4-Ni迁移实现远程C(sp2)-H键与CO2的羧基化反应
本文作者：ChemBoy 导读 最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所的Ruben Martin课题组成功利用第一例[1,4]-Ni迁移过程，实现了远程芳烃C(sp2)-H键与CO2的羧基化反应。该反应作为第一例催化[1,4]-Ni迁移反应，为镍催化还原性交叉偶联反应的领域开辟了一条新的路径。同时，也为远程C(sp2)-H键上引入亲电体提供一个新的平台。该研究工作发表在JACS上： “Remote sp2 C−H Carboxylation via Catalytic 1,4-Ni Migration with CO2” Marino Borjesson, Daniel Janssen-Muller, Basudev Sahoo, Yaya Duan, Xueqiang Wang, and Ruben Martin* J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234. DOI: 10.1021/jacs.0c08810 前言 近年来，已报道多种关于芳基（拟）卤化物与CO2的催化还原性羧基化合成苯甲酸反应的设计与发展，其中苯甲酸作为生物活性分子中的重要部分。尽管该领域已经到达了较高的水平，但是在CO2插入前需要对目标C(sp2)反应位点进行预官能团化（Scheme 1, path a）[1]。毫无疑问，寻求一种催化的C(sp2)-H键直接羧基化的方法（Scheme 1, path b）[2]，除了在概念和实用性方面，对化学开发都是有价值的努力。 受Fujiwara报道的化学计量Pd配合物这一开创性工作的启发[3]，出现了一些重要的催化酸性C(sp2)-H键[4]或导向基导向的C(sp2)-H键直接羧基化反应方法的报道(Scheme 1, bottom)[5]。然而，对于非酸性C(sp2)-H键的直接羧基化，在没有导向基团存在的情况下，会出现位置选择性问题，并且需要使用贵金属或化学计量的有机金属试剂（Scheme 1, bottom left）[6]。这些结果让有机化学家们意识到，无需贵金属或有机金属试剂进行的催化C(sp2)-H羧基化策略可能会为C(sp2)-H键官能团化与羧基化提供新的基础知识。受此启发，作者设想是否可通过基于位置选择性的[1,4]-Ni迁移[7]的串联过程实现CO2插入远程C(sp2)-H键的反应（Scheme 2）。作者在开始研究之前，这种策略能否成功未知，因为有以下两点原因：（1）目前，在交叉偶联反应中未出现催化的[1,4]-Ni迁移过程的报道；（2）在反应中由于C(sp3)-Br键与炔基活泼反应位点的存在，会遇到位置选择性的问题[8]。如果该设想能够成功，这将成为还原性交叉偶联反应领域的重大突破，可实现其他方法不能实现的C(sp2)-H键功能化的反应，从而作为一种新型反应模式。 反应条件优化 首先，作者以化合物1a作为模板底物、以CO2为羧基源对反应条件进行筛选（Table 1）。不出所料，当使用以前报道的芳基卤化物与CO2的还原性羧基化反应条件时[9]，仅观察到微量的目标产物2a，主要是生成了CO2与炔基反应的副产物2a’。在对反应参数进行优化后，发现NiBr2.diglyme、L5与Mn89Cr11的组合使用是反应成功的关键，能以77%的产率与优秀的位置选择性（2a:2a’=94:6）生成目标产物2a(Table 1, entry 1)。随后，作者对配体核心骨架2,2-联吡啶的电性或位阻进行调整，发现对反应活性有不可忽视的影响（Table 1, entries 2-5）；显著地，使用其他类金属还原剂替代Mn89Cr11时，反应的产率与选择性均明显降低（Table1, entries 6-8）；尽管有人认为Cr原子的存在可能决定了反应的位置选择性，而entry 7与entry 8证明结果却相反，目前作者对Cr的作用也无法解释。接着作者发现使用Ni(cod)2作为催化剂或DMSO替换DMF作为溶剂时（entry 9 and entry 10），均无法达到理想的结果。然而，当使用对空气与湿气稳定的NiBr2(L5)2作为催化剂时，能以优秀的产率与位置选择性生成目标产物，作者以此为最优反应条件（Table 1, entry 11）。 底物拓展 在确定最优反应条件后，作者对该反应的底物范围进行探索（Table 2）。作者发现，底物结构中含有硫醚(2d)、甲氧芳烃(2b)、三氟甲基衍生物(2c and 2i)或杂环（2o）时，反应均能完美地进行。甚至芳基卤化物（2g, 2h and 2r）或有机硼化物（2e）也能兼容。值得注意的是，炔烃部分无论是大位阻芳基（2m）或脂肪烷基取代（2j-l）底物也能以优秀的产率获得目标产物。无论是炔烃骨架上的位阻因素还是惰性二级烷基溴化物（2p and 2q）均能以较高的产率生成目标C(sp2)-H键羧基化产物。有趣的是，芳环上存在不同取代基时也不能阻止[1,4]-Ni迁移过程的发生，尽管反应的产率比较低（2r and 2s）；此外，通过Si原子链接烷基溴化物尤其重要，也能获得目标羧酸产物（2t-w），所得羧酸产物可通过后期的C-Si键断裂生成非稠环类化合物（Scheme 4, bottom）。 化合物2a-w的成功合成，作者认为简单烯基卤化物作为底物时应该也能发生类似的[1,4]-Ni迁移的远程C(sp2)-H键羧基化反应。如Scheme 3所示，作者将反应溶剂由DMF改为DMA后，其他条件不变，发现无论是烷基取代还是芳基取代的烯基溴化物均能发生目标C(sp2)-H键直接羧基化生成目标产物4a（E/Z=2.4/1）与4b(E/Z=3.3/1), 尽管底物3a与3b均为E/Z异构体混合物。实验结果表明，底物与催化Ni(0)物种发生氧化加成形成的Ni(II)物种在发生[1,4]-Ni迁移步骤之前会发生E/Z异构化，过程中可能存在卡宾类中间体[10]。 衍生化研究 此外，作者为了证明[1,4]-Ni迁移技术的应用价值，对羧基化产物进行了一系列的衍生化应用（Scheme 4）。羧酸2a或2b在两种不同的反应条件下能够合成异色满酮或苯酞类复杂分子，羧酸2a在TFA( 10mol%)、NBS存在条件下发生溴内酯化以83%的产率生成苯酞类化合物5，而在H2SO4作用条件下能以88%的产率生成苯酞类化合物6；相似地，2a在PdCl(MeCN)2催化作用下能以88%的产率获得异色满酮类化合物7，同时2b在H2SO4存在条件下能以62%的产率获得异色满酮类似物8(dr 4.2:1)。重要的是，存在Si原子的羧酸2w 在TMSCHN2、H2O2作用下能够发生C-Si键断裂以43%的产率获得多羟基羧酸酯类化合物9，进一步证实了该羧基化反应方法的实用性。
