今天和大家分享一篇发表在《Journal of the American Chemical Society》上的文章，题目是“Homochiral Covalent Organic Framework for Catalytic Asymmetric Synthesis of a Drug Intermediate”。通讯作者是来自山东师范大学的董育斌教授。主要研究方向为超分子组装化学和金属有机化学。
ADP受体阻滞剂氯吡格雷是世界上最畅销的抗血小板和抗血栓药物之一。(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈((S)- CIK)是合成(S)-氯吡格雷的关键中间体，本文介绍了用同质共价框架催化剂在非均相条件下通过 Strecker反应直接合成(S)-CIK的简便方法。此外，上述方法很容易在固定床连续流模型反应器上扩展到克级水平。该策略的潜在实用性在于可以以绿色便捷的方式制备更多其他类型的手性药物和药物中间体。 01 背景介绍 手性药物对人体健康很重要。例如，著名的沙利度胺悲剧使科学家充分认识到手性药物的对映体组成至关重要，因为其生物学目标通常是手性的。与消旋体拆分和手性诱导相比，不对称催化被认为是最有效的方法。氯吡格雷是重要的抗血小板和抗血栓药物。它的（S）-异构体被广泛用于减少中风，血栓和严重心脏病的风险。（S）-氯吡格雷硫酸盐现已在110个国家/地区销售，并已成为全球最畅销的药物之一。动物实验表明，（R）-异构体不具有抗血栓形成功能，而是会引起动荡。 报道的合成（S）-氯吡格雷的最有效方法之一是通过（S）-2-（2-氯苯基）-2-（6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶5（4H）-基）-乙腈（（S）-CIK）中间体进行，可通过随后的碱水解和成盐步骤轻易转化为（S）-氯吡格雷。 图1.1 2012年，Noor-ul H. Khan课题组报道的合成（S）-氯吡格雷硫酸盐的方法 然而，现有的（S）-CIK合成方法通常存在以下缺点：例如，可以92％的收率得到对映体，其对映体比率为78:22，但反应是在−20°C下用手性分子氢醌催化剂和NaF助剂在16h内进行的。 图1.2 合成氯吡格雷中间体 在过去的一个世纪中，合成方法的创新改变了科学家对分子设计和构建的思考方式，使人们能够进入更广阔的化学空间以及拥有未来研究药物所需的基本生物学活性的分子。为了使制药业继续产生可满足全球卫生需求的突破性疗法，迫切需要能够继续推动新药发现的合成转化发明。为此，对合成方法创新，进一步扩大合成化学和生物分子的联系以及开发新技术以加快方法发现的研究至关重要。因此，特别是对于制药业而言，逐步经济和环境友好的（S）-CIK合成方法学的发展势在必行。 自Yaghi于2005年开展开创性工作以来，由于共价有机框架（COF）的潜在用途广泛，因此受到越来越多的关注。 图1.3 2005年，Yaghi课题组报道的共价有机骨架 例如，最近的一些报道表明，基于同手性共价有机骨架（HCCOF）的催化剂可以以非均相方式很好地促进不对称有机转化。 图1.4 2020年，董育斌课题组报道的通过直接合成（a），PSM（b）和手性引入（c）方法合成HCCOF的示意图 02 实验内容 图2.1 (R)-CuTAPBN-COF的合成、晶体结构及(S)-CIK的催化合成示意图 为了通过简便的单步操作满足（S）-CIK合成的多方面要求，设计并准备了5,10,15,20-四（4-氨基苯基）卟啉-Cu（II）（Cu-TAPP）和6,6'- 二氯2,2'-二乙氧基-1,1'-联萘-4,4'-二醛（（R）-BINOL-DA）衍生的HCCOF，具有路易斯酸（LA），手性模板（CT）和光热转化（PTC）物种（图1；有关详细信息，请参见支持信息）。在可见光照射下，通过不对称Strecker反应获得的（R）-CuTAPBN-COF对（S）-CIK合成显示出优异的催化活性和对映选择性（图2.1） 使用扫描电子显微镜（SEM）可视化合成后的（R）-CuTAPBN-COF，并观察到其颗粒形态（图S1a）。 热重分析（TGA）表明，直到温度超过250°C，（R）-CuTAPBN-COF仍保持完整（图2.2）。 图2.2 （R）-CuTAPBN-COF的热重分析图 图2.3（a）（R）-CuTAPBN-COF的模拟和测量PXRD图。其晶体结构的俯视图和侧视图显示为插图。（b）（R）-CuTAPBN-COF的HR-TEM图像，其中以红色正方形标记的区域具有更高的分辨率。 差异图表明，通过Pawley精修获得的PXRD很好地再现了实验模式（图2.3a）。结构建模表明，Cu-TAPP通过（R）-BINOL连接在一起，形成一个二维网状结构，在晶体平面中呈菱形延伸。对TEM图像的仔细分析表明（R）-CuTAPBN-COF具有网格结构（图2.3b），这与其结构模型分析非常吻合。 （R）-CuTAPBN-COF的主要优势是在HCCOF平台上合理集成了苯甲酸(Cu(II))、手性模板((R)-BINOL)和光热转换(Cu- TAPP)物质，因此对其在可见光-光辐射下催化(S)-CIK通过Strecker反应的不对称合成寄予厚望。 图2.4反应条件的筛选 （R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的收率和对映体过量（ee）以及一系列对照实验列于表1（entry 1-12）。催化反应在各种条件下进行， 包括不同的溶剂（entry 1-3）和有或没有可见光照射和加热的催化剂（entry 4-12）。最终得到最佳反应条件即用（R）-CuTAPBN-COF（10 mg，2.1 mol％Cu当量）在CH3CN中于可见光（λ= 420 nm）照射3 h（entry 1）。 值得注意的是，即使在自然阳光照射下（反应溶液温度约为47℃），该反应仍可有效地进行，并且在3小时内以70％的收率和92％的ee获得了（S）-CIK（entry 13）。这为基于HCCOF的太阳能吸热不对称催化的未来发展提供了坚实的基础。 通过初步的分子建模研究，探索了（R）-CuTAPBN-COF的精细手性限制。计算结果表明，最初形成的亚胺中间体在HCCOF孔中受到多个C-H··X（X = F和O）H键的约束，并且只有亚胺，构象趋于（S）-CIK，可以形成能量有利的主客体系统，该系统允许CN-随后沿亚胺的碳鎓离子的亲核加成沿能量和空间位阻降低的途径，从而生成具有高光学纯度的（S）-CIK。 图2.5 亚胺与IM1 @ HCCOF中的（R）-BINOL之间的H键相互作用 相反，当用（S）-CuTAPBN-COF进行反应时，在相同条件下，相应地以97％的产率和93％ee的产率获得（R）-CIK。这表明我们可以通过微调HCCOF手性来有意识地控制产品的对映选择性，从而有目的地获得对映纯产品。值得注意的是，本文的催化中心和手性控制不是在相同的分子上，类似于在酶口袋中发生的反应。 （R）-CuTAPBN-COF催化的Strecker反应的普遍性通过利用各种底物得到支持（图S8和S9）。除那些大尺寸的底物外，不同的醛和仲胺可提供优异至优异的收率和出色的ee值，这意味着本文的Strecker反应是内部表面催化过程。 图2.6 底物适用范围探索 03 实验结论 图3.1 （R）-CuTAPBN-COF的浸出试验和可重复使用的检查.a，反应时间检查（黑线）和浸出试验（红线）.1.5小时后从反应溶液中滤出固体催化剂，然后将滤液转移到一个新的小瓶，在五个催化循环后，在相同条件下进行反应，再进行1.0 h b的CuTAPBN-COF的PXRD图谱。每次运行后，可通过离心轻松回收固体催化剂，用乙醇和二氯甲烷洗涤，然后在90°C下真空干燥，以在相同的反应条件下进行下一次催化运行。c，通过不对称Strecker反应的（S）-CIK合成的催化循环。通过HP-5柱上的GC测定产率，并使用Chiralcel OD-H柱（90:10 =正己烷：异丙醇，0.8mL min-1，247nm）通过HPLC测定对映体过量。d，在给定条件下对（R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的再循环测试的条形图 热浸试验验证了（R）-CuTAPBN-COF是非典型的非均相催化剂（图3.1）。因此，它可以重复使用，并且在五次催化运行后，其催化收率高达95％（ee为91％），而不会损失其结构完整性和结晶度（图3.2）。受到（R）-CuTAPBN-COF催化（S）-CIK合成的可行性的鼓舞，作者为其克级制备设计了模型连续流动装置。这将克服与实际药物中批量操作和药物中间体生产相关的问题。 总而言之，基于HCCOF的多功能集成的概念将使这种对映选择性合成可以更广泛地应用于绿色和简便的手性药物发现和制备的其他各种底物。 文献整理：Xu Shiqi 原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04722
