近年来，过渡金属催化的C–C π键的双官能团化已经获得广泛的关注和长足的进步，通过这种反应策略，可以利用烯烃等底物高效地构建非环状的复杂分子（图1-a）。与之形成鲜明对比的是，在过渡金属催化下，选择性地切断C–C σ键，产生的两个具有较高反应活性的碳末端，继而转化成1,2-双碳官能团化的产物，还鲜有报道（图1-b）。这是因为，C–C π键更容易与过渡金属的中心发生配位，有利于发生碳金属化反应及后续转化，而C−C σ键在热力学和动力学两方面都更为稳定，很难参与到相应的反应进程中。近日，陆军军医大学肖卿课题组利用环丙烯的高张力能，通过精巧的底物设计和条件调控，实现了钯催化的环丙烯C–C σ键的选择性炔基烯丙基化反应，以高度的σ键选择性、区域选择性和立体选择性制备了一系列多取代烯炔衍生物（图1-c）。
作者首先确定模型反应，并进行系列筛选获取最优反应条件。在最优条件下对底物范围进行了考察。如图2所示，对于C(sp2)（C2、C3）取代不同的环丙烯，相对富电子（C2位与C3位比较）的C(sp2)和C(sp3)（C1）之间的σ键更倾向于发生断裂，并在C2位发生炔基化，在C1位发生烯丙基化。作者将由环丙烯C2−C1键的断裂和C3−C1键断裂造成的产物选择性比例在产率后的小括号中进行了标注。结果表明，反应的选择性主要是由环丙烯C(sp2)上取代基的推拉电子的能力决定，微弱的电性差异即可带来显著的σ-键选择性。
如图3所示，各种芳烃、萘、杂环芳烃、含硅基团取代的炔酸烯丙酯都能实现良好的转化，并且各种α-、β-或 γ-位取代的烯丙基炔酸酯（源自天然烯丙醇）也能很好地兼容于该反应，得到单一的linear 型的烯丙基化的产物。值得一提的是，不需要对反应条件进行进一步优化，只需提高反应体系的浓度和延长反应时间，就能以高达390的TON值实现催化产物的克级规模制备。
为了充分利用大部分催化产物中同侧的两个芳环，作者使用光驱动的空气氧化环化方法，成功将催化产物转化为多官能团化的菲类衍生物。此外，还可将产物转化为相应羧酸和端炔，为产物的后续转化修饰提供了更多的可能（图4）。
作者通过控制实验对反应机理进行了初步探索，认为：1）该反应是由炔酸烯丙酯的脱羧而引发，而不是由环丙烯形成乙烯基金属卡宾或Pd(0)物种对C(sp2)-C(sp3)的氧化加成引发的；2）环丙烯C(sp3)上的氰基对反应的进行至关重要；3）含有两个碳配体（炔基和烯丙基）的钯物种在反应进程中起着至关重要的作用。随后，该课题组与欧阳勤教授合作就反应进程和选择性进行了DFT计算。考虑到η1 -和η3- 两种烯丙基可能的配位形式，作者首先对SM-INT2中间体的形成进行了计算以明确初始的配位构型（图5）。在SM-TS1形成SM-TN1的过程中可能存在三种不同的过渡态，包括：SM-TS1中，C–O键断裂的同时，通过SN2过程形成C–Pd键，其能垒为26.1 kcal/mol；SM-TS1-A中通过SN2'的过程与烯丙基另一端碳原子形成C–Pd键，其能垒为32.9 kcal/mol；另一种三元环状过渡态的结构SM-TS1-B，其能垒最高，为35.3 kcal/mol。因此，作者认为通过SN2过程形成η1-烯丙基配位的SM-INT1是最合理的。随后，通过四元环状过渡态SM-TS2（能垒为14.1 kcal/mol），SM-INT1中CO2的脱除，形成SM-INT2。η1-烯丙基配位的SM-INT2可能会转变为η3-烯丙基配位的SM-INT2'（能量低17.5 kcal/mol），但SM-INT2'与环丙烯2a反应的过渡态一直未能找到，这可能由η3-烯丙基配位的Pd缺乏足够配位空间导致。具有高反应活性的η1-烯丙基配位的SM-INT2将与环丙烯2a直接反应。
接下来，作者对SM-INT2和环丙烯2a可能的反应过程进行了分析（图6）。在反应初始阶段，SM-INT2对环丙烯2a的双键进行顺式加成，通过一个四元环状过渡态TS1-L形成中间体INT1-L，中间体INT1-L的C1–C2 (1.62 Å)键长比C2–C3 (1.51Å) 和C1–C3 (1.54 Å)的键长更长，C4与Pd原子间的距离只有2.65 Å。说明C1–C2键更容易断裂，炔基与相邻碳上的钯原子之间存在配位。INT1-L的开环过程在整个反应进程中至关重要。作者尝试了很多种可能的开环方式，例如经典的syn共平面的β-C消除，但是没有得到合理的过渡态。最终只有通过TS2-L能够生成中间体INT2-L，这个反应步骤可被看作是一种由1,4-钯迁移促进的非典型的β–碳消除。炔基和钯之间的相互作用以及Pd从C3位到C5位的迁移增强了C2位炔基的相对给电子能力。INT1-L中C1–C2键的断裂，可以看作是包含Pd的推拉环丙烷的σ键的断裂。在中间体INT2-L中，Pd和C5间的距离为2.35 Å，Pd和C1位上氰基上的N原子间的距离为2.23 Å。C2，C4和C5是位于同一条直线上的，这条直线和苯基的夹角为147.6°，远小于180°。C1–C3–C2–C4的二面角为7.1°，说明它们几乎是位于同一平面的。由断键产生的负电荷可以在这个大的共轭体系中扩散或离域，这种螯合配位模式阻止了C2–C3键的自由旋转。亲核性的C1通过九元环过渡态（TS3-L）进攻烯丙基生成最终产物。
图6. 反应过程以及INT1-L和INT2-L的计算势能在SM-INT2和2a的反应过程中，TS1-L的能垒最高。2a的双键选择性插入SM-INT2的C(sp)–Pd键中，决定了反应的σ-键的选择性、区域选择性和立体选择性。如果C(sp3)–Pd被选择性地插入，那么C2或 C3位将会直接发生烯丙基化，而不是发生炔基化，这与实验结果是不符的。另外，顺式插入的过程和INT2-L的结构特性是造成Z式立体选择性的原因。更重要的是，该反应中σ-键的选择性能够通过DFT计算加以合理解释。如图7所示，作者对不同方向插入产生的过渡态能量进行了计算。2a-TS1-L的能量为23.2 kcal/mol，显著低于从相反的插入方向得到的过渡态的能量（26.1 kcal/mol）。两种过渡态的吉布斯（Gibbs）自由能相差2.9 kcal/mol，计算出σ键的选择比高达70.4。通过对环丙烯2u而言，2u-TS1-L’的能量（15.3 kcal/mol）也明显低于2u-TS1-L’的能量（19.9 kcal/mol），两者的吉布斯（Gibbs）自由能之差为4.6 kcal/mol，选择比高达853。这一计算结果也与实验结果中极佳的σ-键断裂的选择性相符。此外，作者还通过Natural Population Analysis对实验中使用的环丙烯底物2进行了电荷评估，进一步分析了σ键断裂的选择性。
该研究以简单、中性、高效和廉价的钯催化体系实现了环丙烯中特定C−C σ键的选择性炔基烯丙基化。通过这一具有步骤和原子经济性的脱羧重组反应，作者以良好到优秀的收率、高度的区域和立体选择性制备了一系列1,5-二烯-7-炔化合物。机理探究和理论计算表明1,4-钯迁移促进的非典型β-碳消除在该反应中扮演了重要角色。相关成果近日发表在Angewandte Chemie International Edition 上， 陆军军医大学博士生江泽琦为该论文的第一作者，肖卿、欧阳勤教授为该论文共同通讯作者。该工作获国家重点研发计划青年科学家项目资助，在论文写作中得到了陈应春教授和夏莹研究员富有建设性的意见，在此表示诚挚的谢意。谨以此论文敬贺唐有祺先生百岁寿诞。
Selective Alkynylallylation of the C–C σ Bond of CyclopropenesZeqi Jiang, Sheng-Li Niu, Qiang Zeng, Qin Ouyang*, Ying-Chun Chen, Qing Xiao*Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202008886
