通过环状过渡态生成环状化合物;
环状化合物的反应;
环状过渡态;
通过环状化合物生成非环状化合物;
开链的立体选择性。
这个反应是从不含手性中心的底物一次性生成含有四个手性中心的产物,且反应并没有进行对映选择控制,因此得到的产物3为一对外消旋体。上述反应体现了D-A反应的两个立体化学特性,一个是立体专一性——即不饱和酸2的trans-关系体现在产物构型中,以及双烯体1的两个甲基最终停留在产物的同一边,另一个是立体选择性——如无特殊条件,D-A反应一般采取endo的加成方式(若无特殊说明,下文中的其他D-A反应都默认采取endo的加成方式)。为了更好地理解上述的特征,我们从三维空间的角度来仔细研究该反应的反应历程。
如上图所示,由于该反应中不存在手性条件,因此,不饱和酸2以同等概率分别从面上面下接近双烯体1进行反应,最终使得产物为一对外消旋体。类似地,当不饱和酸或二烯体的构型发生变化时,我们可以参照上图的方式来推测产物的构型,可以看出,产物5仍然是一对外消旋体,同时不饱和酸2与双烯体4的构型在产物5中也得到体现。
当不饱和酸2的构型发生变化时,产物立体构型的分析方法与上述雷同,此处不再赘述。
在不对称合成领域,不对称D-A反应很常见,在天然产物全合成领域,不对称D-A反应是一种强有力的工具。不对称合成中,我们的目的只是为了获得某一种构型,这时就需要往反应体系中引入特定的手性条件来对引导反应往我们所需绝对构型的产物的方向转化。
化合物8可与苯丙烯醛化合物缩合形成亚胺盐9,形成的亚胺盐9可作为手性催化剂催化苯丙烯醛类化合物作为亲双烯体参与的不对称D-A反应,具有良好的对映选择性,反应结束后,通过水解亚胺盐释放出醛基。一个例子是环己二烯与苯丙烯醛在8的催化作用下发生不对称D-A反应,以94%的ee值得到产物10。
反应过程中,首先是底物苯丙烯醛与手性催化剂8缩合形成亚胺盐中间体9,所形成的亚胺盐碳氮双键一般为E构型,E构型可避免底物双键与双甲基甲基取代基之间的非键相互作用,催化剂8骨架上的苄基(Bn)可有效地阻止双烯体的接近,保证双烯体从其背面进攻苯丙烯醛发生对映选择性的D-A反应。
Oppolzer手性樟脑内磺酰胺11是一种已商业化的手性助剂,广泛用于不对称合成中,同样在不对称D-A反应中也应用广泛。一个例子是11与丙烯酰氯缩合生成中间体12,在Lewis酸EtAlCl2的催化作用下与双烯体1,3-丁二烯发生D-A反应,产物13是一个单一构型化合物,经LiOH水解后得到单一构型的化合物14。
如图所示,Lewis酸与O原子的配位作用束缚了酰化的Oppolzer手性樟脑内磺酰胺构象,使双烯体只能从远离“樟脑笼”的空间位阻较小的下方进行反应,因此产物13为单一异构体。值得注意的是,上述Oppolzer手性樟脑内磺酰胺11的对映异构体也是商业化试剂,因此化合物14的对映异构体也可以通过相同的方法制备。
其他不对称D-A反应的分析过程与上述大同小异,再此便不再赘述。D-A反应是可以一步引入多个手性中心(最多4个)的方法,在天然产物全合成环系构建中是一利器,对新形成的手性中心的构象分析不容忽视。