最近几十年，对映选择性Brønsted碱催化反应取得了巨大进展。该方法可以直接将潜亲核试剂转化为对映体富集的化合物，而无需预先形成亲核试剂。目前，已有许多手性有机碱催化剂得到了报道，如叔胺，胍，P1磷腈，亚氨基磷烷和环丙烯胺等。然而，催化剂分子的碱性是这些预期方法成功的主要原因，使这些手性催化剂仅能催化具有高酸性质子的潜亲核试剂的反应，适用范围大大受限。为了克服这种限制，日本东北大学Masahiro Terada课题组致力于手性高级有机超强碱的开发，并利用该有机碱实现一系列其他有机碱未能实现的直接对映选择性转化的应用。最终，该小组成功设计合成了一种电中性的高级有机超强碱——手性双（胍基）亚氨基膦(M)-1，并且利用该有机超强碱(M)-1作为催化剂成功完成了几种直接对映选择性反应，发现要想实现高度对映选择性催化，由亲核试剂去质子化后必须产生弱的共轭酸[(M)-1·H]⁺。同时，因为(M)-1的极高碱度将能够有效地将各种酸性较低的亲核试剂去质子化，如果在手性共轭酸[(M)-1·H]⁺产生的手性环境下成功应用对映选择性质子化，预计对映选择性催化的范围将显着扩大（Figure 1）。

作者利用化学计量/催化量的手性质子源对预先形成的烯醇化物或烯醇醚的对映选择性质子化进行了广泛研究。在过去十年中，很容易通过催化方式产生瞬态烯醇化物，例如通过将亲核试剂1,4-加成到α,β-不饱和羰基化合物中产生的瞬时烯醇化物的使用已经成为对映选择性质子化的有效方法。在所报道的方法中，由于手性有机碱催化剂引发的瞬态烯醇化物的对映选择性质子化可以在无金属条件进行且操作简单，因此受到了研究人员广泛关注。在大多数情况下，低碱性叔胺被用作促进亲核加成的碱基官能团，因此亲核剂的范围严格限制在高酸性化合物，如芳基硫醇、β-二羰基化合物和亚硫酸氢钠。Tan组和Dixon组也分别报道了用碱度高于叔胺的手性不带电有机碱，即双环胍和双功能亚氨基膦的对映选择性质子化反应。即使使用这种强有机碱，仍然需要相对酸的亲核试剂通过最初1,4-加成α,β-不饱和羧酸衍生物来提供相应的产物。因此，在使用高级有机超碱的新型催化条件下探索对映选择性质子化的范围，以扩大反应体系的范围是十分重要的。

为了实现预期的对映选择性质子化，作者设想二芳基膦氧化物2与2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物3的反应形成与氮杂杂环连接的对映体富集的叔膦氧化物（Scheme 1）。相应的氧化膦产物可以在温和条件下容易地脱氧以产生三价膦，从而为对映选择性合成中的多功能手性金属配合物提供了一类新的手性二齿P，N-配体。多年来，对手性二齿P，N-配体的合成进行了一系列研究。然而，在许多情况下，大多数P，N配体需要繁琐的多步合成以及光学分辨率。因此，非常需要双齿P，N-配体的直接和催化对映选择性合成。为了解决这一问题，近日作者报道了利用手性双（胍基）亚氨基膦(M)-1作为高级有机超强碱催化剂的一系列二芳基膦氧化物2与2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物3反应产生的瞬时阴离子物质A的对映选择性质子化。

为了确定所提出的对映选择性质子化的可行性，作者开始研究二苯基氧化膦（2a）和2-（1-苯基乙烯基）喹啉N-氧化物（3a）的模型反应（Table 1）。用10 mol% KHMDS（六甲基二硅叠氮化钾）作为无机碱，处理1 1mol% (M)-1a·HBr盐，用原位产生的催化剂处理2a和3a混合物，得到产物2-（2-（二苯基磷酰基）-1-苯基乙基）喹啉N-氧化物（4aa），发现尽管产物4aa是外消旋的，收率很高（entry 1）。为了提高对映选择性，检查了与胍基单元1的氮原子连接的取代基R的影响（entries 2-5）。发现取代基R在对映选择性中具有重要作用。在胍环上使用带有苄基取代基的(M)-1c对映选择性显著增强（71% ee）（entry 3）。通过用1-萘基取代[6.6]-螺环上的苯基，即(M)-1e，并不能进一步尝试提高对映选择性（entry 5）。因此，作者用具有苄基取代基的(M)-1c进行了进一步优化。将溶剂从甲苯改为THF和乙酸乙酯对产率和对映选择性都有不利影响（分别为entry 6和7）。降低反应温度对对映选择性有显著影响（entries 8-11）；通过将温度降低至-60 ^oC（entry 10），尽管反应速率略有下降，但对映选择性提高到了94% ee。将反应温度从-60 ^oC进一步降低至-78 ^oC对映选择性降低（89% ee）（entry 11）。最后，对无机碱的研究表明，使用LiHMD（六甲基二硅叠氮化锂）反应效果较差（entry 12），而NaHMDS（六甲基二硅叠氮化钠）与其钾对应物相比产率和对映选择性略有下降（entry 13）。通过单晶X射线衍射分析明确确定4aa的绝对构型为（R）。此外，对映体富集的(R)-4aa（94% ee）的重结晶将其对映体纯度提高到绝对形式（>99% ee）。

在优化反应条件后，作者研究了对映选择性质子化的底物范围。最初，在优化的反应条件下测试具有不同电子和空间环境的各种2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物衍生物3（Table 2）。一系列2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物衍生物3适用于该反应，并且在大多数情况下以高度对映选择性方式形成在叔碳中心的α-位具有氮杂杂环的对映体富集产物4。在芳基的对位具有给电子和吸电子基团的底物3b-e具有良好的耐受性，以高产率和对映选择性获得了相应的产物4ba-4ea（entries 1-4）。在底物的芳基的间位引入甲基3f和吸电子氟基团3h时也获得了理想的结果（entry 5和7）。然而，在间位引入给电子甲氧基3g尽管收率良好，但对映选择性略微降低（entry 6）。与其他位置不同，在邻位3i引入甲基尽管产率与其他反应相似，但对映选择性显著降低（entry 8）。当具有2-萘基取代基的3j参与反应时，得到对映选择性略微降低4ja（entry 9）。通过在3的喹啉环上引入取代基（entry 10和11）来完成对底物范围的进一步研究。在喹啉环的6-位具有甲基的底物3k具有良好的耐受性，以高产率和对映选择性提供4ka（entry 10）。相反，底物3l的7位取代对产率和对映选择性都有不利影响（entry 11）。将喹啉改为吡啶N-氧化物（entry 12和13）使得该反应在优化条件下进行的非常缓慢且结果较差。这些结果表明喹啉环通过稳定过渡态来加速反应。

在获得各种2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物衍生物3的范围后，作者接下来将注意力转向二芳基膦氧化物2的范围。如Table 3所示，不仅产率而且对映选择性受2的电子和空间性质的显着影响。在芳环的对位具有吸电子基团的底物2d和2e的反应得到的产物具有比具有给电子芳基的底物2b和2c更高的对映选择性。在芳环的间位具有单取代基或二取代基的底物2f和2g也是合适的，产生具有良好对映选择性的产物。在2h的间位具有吸电子二取代基的情况下，反应在-78 ^oC的还原反应温度下进行，以提高对映选择性，因为2h的高酸性，尽管在低温下（在-78^oC：74% ee，参见在-60 ^oC：70% ee）具有中等对映选择性，但以良好收率提供4ah。此外，在2i在间位具有两个庞大叔丁基的反应中观察到对映选择性的显着降低。在邻位引入取代基，如在邻位甲苯基2j的情况下，对产率和对映选择性都具有不利影响。另外，空间位阻的2,6-二甲苯基2k提供痕量的产物4ak。2-呋喃基2l也适用于该反应，以中等收率和对映选择性得到相应的产物4al。

如Table 3所示，对映选择性显著依赖于所用的二芳基膦氧化物2，因此推测2将起质子源的作用。然而，当在相同反应条件下使用过量的二苯基氧化膦（2a）（3.0当量）时，在2a与3a的反应中观察到对映选择性的显著降低（2a/3a=3.0）/1.1:83% ee，参见2a/3a=1.0/1.1:94%ee）。因此，认为2不是合适的质子源。为了进一步了解活性质子化剂，作者进行了几个对照实验，发现反应介质的浓度，特别是2a的浓度，对对映选择性有显著影响。如Table 4左侧所示，当2a与3a的反应在比优化的反应条件（0.05 M）更高的浓度（0.1 M和0.2 M）下进行时，对映选择性显著降低（0.05 M:94% ee，0.1 M:89% ee，0.2 M:85% ee）。相反，在高浓度（0.2 M）下缓慢加入2a对映选择性显著提高至90% ee；在这种情况下，用注射泵在2小时内将2a（0.33 M）的甲苯溶液缓慢加入到反应介质（初始浓度3a:0.55 M）中，以在反应过程中保持2a的浓度低，并且将剩余2a和所得4aa的总和的最终浓度设定为0.2M。为了进一步证实本结果，还测试了具有吸电子4-三氟甲基苯基的更酸性的二芳基膦氧化物2e，并且在3a的反应中观察到类似的结果（Table 4，右侧）。高浓度（0.2 M）的反应导致对映选择性显著降低（从0.05 M:91% ee到0.2 M:83% ee），而当用注射泵在2小时内向反应介质中使得2e和4ae最终浓度之和为0.2 M，缓慢加入2e时对映选择性提高至92% ee。基于上述观察得出结论，改变二芳基膦氧化物2的浓度对对映选择性具有显著影响。酸性强的二芳基氧化膦2e应该是比母体二苯基氧化膦（2a）更有效的质子化剂。然而，在高浓度下，观察到对映选择性显著降低，而与二芳基膦氧化物2的酸度无关。更重要的是，通过注射泵技术获得的对映选择性，其中2的浓度在整个反应过程中接近在低浓度（0.05 M）的反应中观察到的对映选择性。这些结果表明，高级有机超强碱催化剂的弱共轭酸[(M)-1·H]⁺更有利于充当活性质子化剂。在保持低浓度2的反应介质中，质子化以正式的分子内方式发生，因为在瞬态阴离子物质A和共轭酸[(M)-1·H]⁺之间形成接触离子对（见Scheme1）。相反，当在反应介质中二芳基膦氧化物2的浓度增加时，阴离子A的分子间质子化部分地来自非手性二芳基膦氧化物2。虽然所提出的质子化将在手性共轭酸[(M)-1·H]⁺的影响下进行，以提供对映体富集的产物，但对映选择性将低于共轭酸直接质子化的对映选择性。[(M)-1·H]⁺。因此，在2的高浓度下观察到对映选择性的降低。

最后，通过将代表性的4aa衍生成手性二齿P，N-配体6（Scheme 2）证明了本对映选择性质子化的合成效用。在室温下在碘存在下用三丁基膦处理4aa导致氧化膦单元还原形成膦5，产率相当高且不损失对映体纯度。随后，使用双（频哪醇合）二硼进行5的喹啉N-氧化物的还原，以提供具有保留对映选择性的喹啉6。因此，目前独特的转化使得能够有效地获得新类型的手性P，N-配体可能用于对映选择性转化的手性金属催化。

综上，MasahiroTerada课题组通过二芳基膦氧化物2和2-乙烯基氮杂杂环N-氧化物衍生物3之间的新型氢磷酸化反应建立了对映选择性质子化，它是由手性双（胍基）氨基膦(M)-1作为高级有机超强碱催化剂在大多数情况下以原子经济和高度对映选择性的方式引发的。这种方法的重要性已经通过一类新的手性P，N-配体的有价值的合成得到充分证明。这是在喹啉衍生物的α-位形成手性叔碳中心的罕见实例。本方法，即由高级有机超碱产生的弱共轭酸的对映选择性质子化，将为对映选择性合成开辟新的途径，因为利用了一系列酸性较低的亲核试剂。

Enantioselective Protonation: Hydrophosphinylation of1,1-Vinyl Azaheterocycle N-Oxides Catalyzed by ChiralBis(guanidino)iminophosphorane Organosuperbase.

Angew. Chem. Int. Ed. ,202059, 2–8.