方法A：传统方法，由含三氟甲基的1,3-二羰基化合物与烷基肼缩合得到吡唑，但是选择性通常会是个问题，得到的总是区域异构体1和2的混合物。

甲基肼因为两个氮均为反应中心，且活性相近，所以选择性尤其差。

其他使用乙炔或β取代的烯酮替代二羰基化合物效率会更高，反应选择性比方法A稍微高一些。

方法B：Togni试剂5的合成比较麻烦，所以比较贵。

方法C：利用在线生成的三氟甲基重氮甲烷与炔烃进行[3+2]环合反应。虽然可以用连续流的方式进行，但是选择性依旧不高。

方法D：利用sydnones9放大操作比较复杂，目前文献报道最大已经做到公斤级别。

方法E：利用肼与Vilsmeier-Haack试剂反应得到的腙进行[4+1]反应，但是当使用甲基肼时，副反应较多，腙的放大也有较多的问题。

小步改进的新方法：

先利用烯酮与甲基肼环合得到区域异构体吡唑1a和2a，然后利用两者常压下沸点差蒸馏分离，得到的1a和2a再用于后续的其他官能团引入。

1a直接锂化，可以得到C5位官能团、C3位三氟甲基的吡唑。

1a先溴化，再锂化，可以得到C3位三氟甲基、C4位官能团的吡唑。

同样策略应用到2a上，可以得到C5位三氟甲基、C3或C4位官能团的吡唑。

上述策略的瓶颈在于1a和2a需要蒸馏提纯。如果应用于其他非三氟甲基的吡唑的合成，蒸馏提纯这个策略不一定行的通。

OPRD原文DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00300