论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19807-5 本研究发展了一种镍催化N-芳基亚胺酯的不对称氢化反应，实现了手性α-芳基甘氨酸酯的高效不对称合成，取得了最高98%的对映选择性和2000的转化数，并对部分产物进行了衍生研究。此外，本研究还发现了手性镍氢物种，并依据计算化学结果提出了该氢化反应的可行的催化循环机理。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物在许多药物及生物活性化合物的合成中扮演着非常重要的角色。过渡金属催化α-芳基亚胺酯的不对称氢化以其高原子经济性和高效性成为该类化合物最具工业化合成前景的合成方法。目前，过渡金属催化亚胺酯的不对称氢化反应多集中在N-磺酰基或者环状亚胺酯这类活性高、构型单一的底物，且其氢化后的产物往往不能脱掉保护基转化成相应的手性α-芳基甘氨酸。而对于易脱除的N-对甲氧基苯基（PMP）取代的亚胺酯类底物，由于其存在Z/E-构型混合物且活性较低，目前只有三例以贵金属钯、铑和铱为主的催化体系实现了较为有限的成果（S/C 最高1000）。此外，这些金属在地壳中含量稀少，价格昂贵，且在药物合成中有重金属残留等问题，极大地限制了其在手性α-芳基甘氨酸酯合成中的应用。本研究开发的镍催化不对称氢化体系，实现了丰产金属对非活化亚胺的高效不对称催化合成手性α-芳基甘氨酸酯的研究。在N-PMP亚胺酯的不对称氢化中，几乎全部的Z/E-构型混合物均能实现较高的对映选择性。同时根据配位化学实验，揭示了该催化反应活性镍氢物种的来源，并基于此从理论层面上阐述了该反应的催化循环过程。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物骨架可应用于许多药物及生物活性化合物的合成中，其不对称合成方法广受关注。作为高效，最易工业化的不对称氢化方法，目前只有贵金属催化的不对称氢化N-PMP亚胺酯，还未有有效的廉价金属催化剂可以应用。最近，上海交通大学张万斌课题组报道了一种镍催化不对称氢化体系，用于高效制备手性α-芳基甘氨酸酯（图一）。▲图一：手性α-芳基甘氨酸酯骨架及其不对称氢化合成
具体工作中，研究者以N-PMP亚胺酯作为模板底物开始了探究，对反应条件进行全面的筛选，当Ni（OAc）2，（R,R）-BenzP*和三氟乙醇共同使用时，反应可以获得优异的结果，实现了99%的转化率和高达96%的对映选择性。接着，研究者以优化的反应条件对底物范围进行了考察（图二），该反应对不同类型的底物均具有良好的选择性和转化率。苯环上含有不同吸电子或给电子取代基的底物、PMP基团被其他芳基所取代的底物、α-芳基亚胺酰胺等底物都可以在该催化体系中进行。同时，针对α-烷基亚胺酯类底物，该催化体系依然适用，例如，底物1am能够顺利氢化，以94%的产率，98%的ee值获得用于生产杀菌剂甲霜灵的中间体。在底物和催化剂比例（S/C）的实验中，研究人员实现了S/C为2000/1条件下的克级实验，并通过脱除PMP基团和后续衍生反应获得了多种上市药物的活性中间体和广泛应用在催化反应中的手性噁唑啉配体。研究者接着考察了镍盐和配体（R,R）-BenzP*的配位形式，通过核磁共振和高分辨质谱，首次观察到往往难检测的金属氢活性催化剂-手性镍氢物种（图三）。研究人员又对反应机理进行了研究，推测了反应催化循环机理过程。通过反应过程中的关键过渡态的理论计算，发现分子内的弱相互作用在反应中起到重要的立体控制作用。（图四）。该研究基于丰产过渡金属镍发展的手性催化剂，实现了高效的，高对映选择性的N-芳基亚胺酯的不对称氢化反应。该催化体系底物适用范围广，实现了克级规模反应（S/C=2000）。后续机理研究揭示了反应的催化剂配位模式和重要活性催化剂，催化过程中高的立体选择性在底物靠近催化剂时产生。实现了这类底物由丰产金属催化氢化的目的，为手性α-芳基甘氨酸的高效合成提供了一种绿色、廉价、便捷的方法。1) Dan Liu, Bowen Li, Jianzhong Chen, Ilya D. Gridnev, Deyue Yan and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Aryl Imino Esters for the Efficient Synthesis of Chiral α-Aryl Glycines. Nature Commun., 2020,11, 5935. 2) Yawen Hu, Jianzhong Chen, Bowen Li, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2-Amidoacrylates. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 5371-5375. 3) Bowen Li, Jianzhong Chen, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Sulfonyl Imines. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7329-7334.http://wanbin.sjtu.edu.cn
