该文献报道了一种通过酰胺键合的1,6-烯炔的对映选择性硼氢化/环化反应，不对称合成含全碳四元立体中心的手性硼酰官能化的γ-内酰胺。这些富含对映体的γ-内酰胺产物可以很容易地转化为各种环状和非环的其他手性γ-内酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。
许多具有生物活性的天然产物和合成的有机化合物中都含有碳四元立体中心。获得这些四元碳中心的合成方法包括从天然手性库中进行手性合成、对称四元含碳分子的不对称化和对映选择性C−C键形成反应。在这些方法中，通过C−C键形成反应来催化立体选择性的构建全碳四元碳中心尤其困难，因为它们具有拥挤的性质。因此，开发用于构建全碳四元立体中心，特别是允许多功能衍生获得一系列结构多样的化合物的功能化立体中心的立体选择性方法仍然是一个具有挑战性但值得期待的任务。
手性γ-内酰胺骨架是多种生物活性化合物的核心结构的一部分，由于酰胺官能团的多功能化学性质，γ-内酰胺也可作为制备N-杂环化合物的有用构件。尽管已经开发了许多制备手性γ-内酰胺的对映选择性方案，含全碳四元立体中心的γ-内酰胺类化合物的对映选择性合成方法却非常有限。考虑到有机硼化物在化学合成中的广泛应用，作者致力于发展一种对映选择性的方法来制备含有全碳四元立体中心的硼基官能化的手性γ-内酰胺。
1,6-烯炔的对映选择性环异构化和还原环化反应被广泛用于制备手性五元环化合物，并且只有有限数量的反应能生成含有全碳四元立体中心的产物。为了开发包含全碳立体中心的手性冰片官能化γ-内酰胺的不对称合成，作者设想含内炔和末端偕二取代烯烃单元的酰胺化1,6-烯炔可以进行钴催化硼氢化/环化反应以形成所需的硼化γ-内酰胺产物（式1）。
一旦实现，这些反应的γ-内酰胺产物应具有多种化学反应性，因为它们具有多个反应基团，如α、β-不饱和度、酰胺和硼酰官能团。这些酰胺键合的1,6-烯炔最近被用于钯催化的非对称加氢卤化制备外消旋卤代δ-内酰胺。在本文中，作者报道了首次催化对映选择性合成包含全碳立体中心的手性硼酰官能化γ-内酰胺。作者还证明了手性γ-内酰胺产品可以通过标准官能团相互转化，转化为一系列具有全碳四元立体中心的环状和无环小分子。
作者首先确定了选择性钴催化剂和酰胺链1,6-烯炔1a与HBpin反应的可靠条件。作者对Co(acac)2和手性双膦配体原位合成的几种钴催化剂进行了研究。一般来说，这些反应是在1.3当量的HBpin存在下，以1a为限制试剂的3mol%钴催化剂进行的，所选实验结果见表1。由Co(acac)2和（R，R）-quinoxP*组合催化的反应以较高的产率产生了硼酰化的γ-内酰胺2a，但仅具有适度的对映选择性（65%ee，
表1中的条目1）。用Co(acac)2和其他双膦（如（R）-C3 tunephos、（R）-segphos、（S，S）chiraphos、（R，R）-BDPP和（R，R）-Me ferrocelane生成的催化剂进行的反应具有低到中等的对映选择性（表1中的条目2-6）。令作者高兴的是，Co(acac)2和(R,R,S,S)-duanphos或(S,S)-phbpe催化的反应发生了1a的完全转化，并以高的对映选择性高产出2a（表1中的条目7和8）。对Co(acac)2和(R,R,S,S)端磷在各种溶剂中催化的反应的进一步研究（表1中的条目8−11）表明，在CH3CN中进行的反应提供了88%产率和92% ee的2a（表1中的条目11）。
在有效的催化剂和确定的条件下（表1中的条目11），作者研究了从丙酰胺中提取的经过钴催化的不对称硼氢化/环化反应的1,6-烯炔的范围，结果列于表2中。在室温下，在3 mol% Co(acac)2和(R,R,S,S)-端基存在下，在氮（1a−1h）或烯丙基（1i−1m）上含有各种脂肪族或芳香族取代基的n-烯丙基-3-苯基丙烯酰胺在室温下与HBpin平稳反应，相应的对映体富集γ-内酰胺（2a−2m）以高产率（81−92%）和高对映选择性（85−97%ee）产生。含仲酰胺的1,6-烯炔类化合物不经历这种钴催化反应。此外，作者还发现O-或N-系链的1,6-烯炔也能反应生成相应的具有高对映选择性的环状产物（2n−2p）。
表2中的数据表明，取代基在1,6-烯炔的氮上的立体性质对该反应的对映选择性有显著影响。例如，氮原子周围空间位阻增加的底物反应时，对映选择性略有降低（2a−2d）。烯烃部分含有电子和空间变化芳基的底物也具有高对映选择性（2i−2k）。此外，所确定的催化剂和条件对制备具有第三立体定向中心（2l）的γ-内酰胺也是有效的。
随后，作者研究了炔基上含有不同芳基的底物，用于该钴催化不对称硼氢化/环化反应，结果见表3。一般情况下，一系列酰胺键连接的1,6-烯炔类化合物含有对位、间位或邻位取代的芳基乙酰化位置反应得到高产率、高对映选择性的手性γ-内酰胺（2q−2u）。这种不对称环化反应表现出良好的官能团耐受性，各种反应基团，如氟（2w）、氯代（2v和2x）、溴代（2y）、缩醛（2aa）、酰胺（2ab）、羧酸酯（2ac和2ad）、氰基（2ae）和吡呐醇硼酸酯（2af）都与所确定的反应条件相容。此外，含氮和含硫杂芳基的1,6-烯炔也具有较高的对映选择性（2ag和2ah）。然而，含有与炔基单元结合的烷基的N-烯丙基丙酰胺不经历这种钴催化的硼氢化/环化反应。
方案1总结了这种以钴催化方法合成的全碳立体中心的合成效用。
在克量级上对映选择性合成2a，产率为80%，ee为92%（方案1A）。手性烷基硼酸酯2a经过一系列的立体定向转化而不损失对映体纯度。例如，2a可被过氧化氢氧化生成手性醇3，产率为86%（方案1B）。2a与LiCH2Cl的同系化反应以45%的产率产生手性烷基硼酸酯4(方案1C)。。用乙烯基溴化镁进行2a的烯基化反应，以82%的产率得到烯烃5（方案1D）。烷基硼酸盐2a还经过Pd催化与溴苯的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应得到产物6，产率为76%（方案1E）。此外，化合物6可以以80%的产率和92%的ee转化为手性pyrolidin -2,3-二酮7（方案1F）。化合物7容易与间氯苯甲酸进行Baeyer−Villiger氧化，以几乎定量的产率生成β-氨基酸N-羧酸酐8（方案1G）。β-氨基酸N-羧酸酐是一种多功能电泳剂，可与多种亲核胺反应。例如，化合物8容易地反应出β-氨基羧酸酰胺9，产率为87%，ee为92%（方案1H）
为了深入了解这种钴催化的全碳立体中心的构建，作者进行了一些氘标记和对照实验。在标准条件下，1a与DBpin反应得到84%产率的2a-d1，2a-d1中的氘原子位于乙烯基碳上（方案2a）。为了测试烯炔对钴催化剂的螯合作用，作者进行了含酰胺内炔10和偕取代烯烃11的硼氢化反应（方案2B，C）。炔烃10在标准条件下的反应提供了71%产率的硼酸乙烯酯12，而另一个区域异构体12′以<5%的产率形成（方案2B）。炔烃10硼氢化的区域选择性与2a中炔烃单元硼氢化的区域选择性相反。此外，取代偕烯烃11的硼氢化反应非常缓慢，在标准条件下，产物13的产率小于5%（方案2C）。实验结果表明，烯炔1a与钴催化剂具有螯合作用。
在这些实验结果的基础上，作者提出了一种钴催化合成手性含硼的γ-内酰胺的途径（方案2D）。在手性配体L*存在下，用HBpin活化Co(acac)2生成手性Co(I)−H物种（L*）Co−H。烯炔1a与（L*）Co−H 螯合形成中间体I−A，然后将螯合烯炔的炔基插入Co−H，生成乙烯基钴物种I−B。随后，I−B的烯烃基团的分子内、对映选择性迁移插入生成烷基钴中间体I−C，然后与HBpin反应，生成手性γ-内酰胺产物并再生手性Co(I)-H物种(L*)Co−H。1a中炔烃单元的硼氢化反应未形成乙烯基硼酸酯14，这表明I−B中烯烃单元的分子内插入速率显著高于I−B与HBpin的反应。
在本论文中，作者提出了一个通过酰胺键合1,6-烯炔的钴催化硼氢化/环化反应来制备含全碳四元立体中心的手性硼酰官能化γ-内酰胺的有效对映选择性方案。这些手性硼酰官能化的γ-内酰胺可以很容易地转化为各种环状和非环手性分子，如手性γ-内酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸N-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。因此，这种钴催化对映选择性方案提供了一种通用的方法来制备各种用于化学合成的含有全碳四元立体碳的结构单元。
DOI: 10.1021/jacs.8b06814
