苯酚是基础化学化工原料,在医药、农药、染料、日用化工等诸多领域获得了广泛应用。从其结构上看,羟基促使苯酚环上的邻、对位特别活泼,易于进行官能团化修饰。因此,邻、对位取代的苯酚化合物在实际应用中一直扮演着十分重要的角色。譬如,卤代酚就是其中最为常见的一类。在传统的转化方法研究中,卤代酚主要被用作二维平面的有机合成砌块。相比之下,以去芳构化方式,在卤代位点打破酚环芳香性,将其从二维平面结构转化为三维立体分子骨架的实例却鲜有报道。截止目前,研究主要局限于硬的亲电试剂(如氟、氯、溴、硝基等)诱导多取代卤代酚的去芳构化转换。鉴于此现状,并考虑发掘含卤去芳构化片断的反应性,西北大学栾新军团队提出了卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应策略。
图1. 卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应策略 基于该反应设想,他们选用α-β不饱和亚胺的双亲型合成子,同溴代酚底物相结合,在温和的无催化剂的条件下,实现了去芳构化/脱卤的[4+1]螺环化转化(图2)。该反应展现出宽泛的底物范围,不但能兼容1-溴-2-萘酚和邻溴苯酚,而且可以使用更具挑战性和应用性的对溴苯酚。此外,氯代酚和碘代酚也可兼容。 图2. 卤代酚去芳构化/脱卤的[4+1]螺环化反应 为了挖掘卤代酚去芳构化/脱卤的基本反应历程,作者开展了若干机理实验(图3)。实验一:含氯去芳构化单元的磺酰胺1在标准条件下可以脱卤来生成螺环产物2 (a)。这说明大位阻亲核试剂可以促使去芳构化片段中的碳卤键断裂,并进而实现螺环化转化。为了探究该脱卤环化过程的作用机制,作者使用含溴的去芳构化化合物3与铯盐4反应,仅观测到由3催生的自由基自偶联产物5 (b)。该实验表明含卤去芳构化片段可以氧化氮负离子,同时产生碳、氮自由基I和II。当加入自由基抑制剂BHT时,自由基偶联产物5被完全抑制,分离到氮自由基的俘获产物6 (c)。该实验进一步证明在脱卤过程中,碳自由基产生的同时伴有氮自由基的生成。 图3. 机理验证实验 上述机理研究揭示了卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应机制——即卤代酚首先经由去芳构Michael加成反应得到含卤的去芳构化中间体A,随后分子内的磺酰胺负离子以单电子转移的方式进攻卤素,促使去芳构化片段中的碳卤键发生均裂而脱卤,最后再以自由基偶联的方式得到目标螺杂环分子(图4)。 图4. 卤代酚去芳构化/逆向脱卤的螺环化反应历程 最后,作者发现Sc(III)/Py-Box手性催化剂可以成功控制萘酚底物的不对称转化,以高收率和优异的对映选择性(多数大于95% ee)获得一批手性螺杂环化合物。参照反应机理,作者认为不对称控制发生于自由基偶联阶段(图5)。 图5. 溴代萘酚的不对称[4+1]螺环化反应 该项工作运用卤代酚去芳构化/逆向脱卤的策略,发展了一类新型螺杂环化反应,并且成功实现了其不对称控制。机理研究揭示:含卤去芳构化片段中间体能够以单电子亲核取代的方式(SRN1)进行逆向脱卤,从而促使新颖的螺杂环分子骨架的快速构建。 论文信息: A Dearomatization/Debromination Strategy for the [4+1] Spiroannulation of Bromophenols with a,b-Unsaturated Imines 共同第一作者是博士研究生葛怡聪和硕士研究生秦成 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202008130 《德国应用化学》