导读
由于结构中的笼状和多环体系，C20二萜生物碱被认为是最复杂的天然产物之一，因此其在过去几十年中引起了合成界的广泛关注。目前科学家们已经实现了一系列C20二萜类生物碱的全合成，包括nominine (1)，atisine (4),isoatisine (5),isoazitine (6),dihydroajaco-nine, gymnandine, spiramines C 和 D, cochlearenine等。然而，这些合成路线大多数步骤比较冗长，并且只局限于特定的结构。目前，合成剩余的C20二萜生物碱仍然存在一些挑战。例如，所有早期尝试合成atisine型生物碱的试剂只能到达Pelletier的中间体，其转化为atisine仍然需要六步。因此，发展更加简洁地合成atisine和hetidine型生物碱的方法仍然是必要的。近日，上海有机所马大为课题组报道了简短高效构建四环二腈化合物的方法，并以四环二腈化合物为共同中间体，实现了azitine (7)和navirine C (2)的首次全合成。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201803018）
C20二萜生物碱的结构多样性来源于C20连着不同的键，因此，作者决定在该位置引入一个官能团。考虑到腈类化合物实用多样的转变，逆合成分析如figure 2所示，基于Sarpong合成hordenine部分的方法，作者设想navirine C（2）可能来自hetidine骨架8，hetidine 8可通过亚胺10的还原环化生成。另一个目标分子azitine可以通过亚胺9的官能团转变得到。接着，作者预计亚胺9和10可分别通过四环二腈11中两个氰基的还原环化和烯烃部分与C20氰基之间的HAT（氢原子转移）反应得到。进一步的键断开表明四环二腈11可以由四环12转化而来，结构12可通过酚13的氧化脱芳构化和Diels-Alder环加成获得。为获得苯酚13，作者计划通过γ-羟基取代的α,β-不饱和腈化物15和格氏试剂16之间发生螯合控制的共轭加成来制备中间体14。
合成路线（Scheme1）：
以α,β-不饱和酮17为起始原料，经Luche还原得到烯丙醇15，接着用t-BuMgCl使其去质子化，与格式试剂16（由已知醇18制备）反应得到加成产物20，随后用酰氯淬灭该反应生成β-酮腈21，接着用NaBH4一步直接还原得到醇14，收率61%。醇14利用Martin’s sulfuane脱水成烯，随后用TBAF脱硅醚保护，得到酚13。令人惊喜地是，13经氧化去芳构化之后，即可在105 ℃下甲苯溶液中顺利地发生D-A环加成，并以88％的收率得到需要的四元环12。在构建C4季碳中心之前，作者计划简化双环[2.2.2]辛烷部分。因此利用碘化钐（II）还原除去12中的两个甲氧基，然后保护羰基得到缩酮中间体，随后用DIBAL-H处理以脱去乙酰基，然后Swern氧化得到四环二酮22。为构建C4季碳手性中心，通过Van Leusen反应将酮22转化成腈23，然后用LDA / MeI处理，以68％的收率得到四环二腈11。
得到大量的二腈11之后，接下来作者尝试通过两个氰基之间的还原环化来合成azitine (7)。作者推测二腈11的还原应该首先在空间位阻较小的氰基基团上进行，并且所得的胺会进攻另一个氰基以形成脒。经过大量还原条件筛选，作者发现在50 ℃下用LAH在乙醚溶液中以几乎定量的收率将11还原为期望的脒25。由于空间位阻，25中的脒结构并不会发生水解或胺保护。随后作者高兴地发现，使用Li/NH3（l）作为还原剂能够将25转化为亚胺26。有趣的是，从反应混合液中也可以分离出过度还原产物9，且9和26的比率约为2：1。作者尝试将还原剂的量从130当量降低到10当量，但结果发现9和26的比率仅稍微下降，这意味着烯烃单元不会被Li/NH3（1）直接还原。其可能的机理是在还原C = N双键之后，所得到的自由基物种可能攻击C=C双键以形成中间体28（路径b），其刚性结构迫使新形成的C-C键断开以生成脒29。29经进一步还原得到亚胺9。对9中缩酮脱保护，然后进行Wittig反应，得到环外烯烃30。最后，用SeO2氧化烯丙基得到azitine（7）。
完成azitine（7）的全合成之后，作者打算通过金属氢化物参与的HAT反应构建C20-C14键。尽管以氰基作为自由基受体的HAT反应尚未见报道，但其在串联自由基环化发挥着重要作用，这促使作者探索氰基参与的新型HAT反应。幸运地是，在Shenvi’s 条件下（Mn(dpm)3/silane/TBHP）, 二腈11可以顺利地发生HAT反应形成环化产物10和烯烃还原的副产物31，收率分别为68%，30%。其转化过程可能为Mn(dpm)3和PhSiH3反应转变成HMn(dpm)2，然后HMn(dpm)2先与烯烃11发生HAT反应得到自由基中间体35，接着自由基进攻C-N三键，产生中间体36。自由基中间体35和36经还原分别得到31和环化产物10。接着在酸性条件下Pd/C催化氢化亚胺10构建N-杂环，然后在HCHO和NaCNBH3条件下“一锅法”得到叔胺32。将32缩酮基团脱保护以72％产率得到酮33。然后用LiHMDS和Comin’s试剂处理酮33得到相应的三氟甲磺酸酯,随后与（三丁基甲锡烷基）甲醇经钯催化的Stille偶联反应得到烯丙醇34。最后用MsCl活化羟基，碱性条件下与hordenine反应得到Navirine C。
总结：马大为课题组分别以17步和19步路线实现了azitine 和Navirine C的首次全合成。该合成路线的关键策略包括：（1）通过螯合引发的共轭加成控制环己烷片段中连续三个立体中心；（2）通过氧化去芳构化/ Diels-Alder环加成的串联反应快速构建关键双环[2.2.2]辛烷片段；（3）烯烃和氰基之间的首例HAT反应。以上策略为其它二萜生物碱及其类似物提供了可靠而有效的多样化合成方法。
马大为课题组的研究兴趣集中于复杂天然产物及药物分子的全合成、有机合成方法学、化学生物学等。最感兴趣的是具有重要生物活性的天然产物的合成，已经完成全合成工作的分子包括：环肽及环肽大环内酯类如Micorsclerodermin E， Salinamide A等；生物碱如GB家族，communesin家族等；萜类衍生物如Englerin A，Leucosceptroids等。同时还特别注重发展新方法学，如：Cu(I)/氨基酸促进的Ullmann偶联反应构建C-N, C-O, C-S, C-C键，在此基础上发展了杂环合成新方法；有机小分子催化的醛与缺电子烯烃的不对称Michael加成反应、Henry反应等。
课题组主页：http://daweima.sioc.ac.cn/Default.aspx
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