酰胺在肽化学、药物化学、农药化学以及有机材料中占有极其重要的地位。此外，酰胺也是有用合成中的重要中间体。酰胺的传统合成方法大多数依赖于羧酸或衍生物与胺的缩合酰胺化来形成C-N键（图1A-a）。这类方法普遍需要当量的活化剂，从而产生当量的副产物。近年来，过渡金属催化的C-N键形成酰胺化反应逐渐发展成为一种新的合成酰胺的替代方法（图1A-b和图1A-c）。但是这类方法往往需要使用昂贵的过渡金属络合物作为催化剂，同时会产生当量的副产物，如卤盐、氧化产物、氢气等。同时，亚胺是一类重要的有机合成中间体。前人的研究工作表明亚胺可以被单电子还原形成α-氨基碳自由基，该自由及可以进一步反应构建多种类型的C-C键。相反，亚胺通过单电子还原形成氮自由基，进而参与构建C-N键还未有报道（图1B）。南方科技大学舒伟课题组报道了可见光和卡宾协同催化条件下通过亚胺和醛的C-N偶联合成酰胺的新方法。该方法首次通过亚胺的单电子极性反转策略，实现了室温及氧化还原中性条件下酰胺的直接合成，该反应具有100%的原子经济性（图1C）。该成果近期发表于美国化学会期刊ACS Catalysis。
▲图1. 合成酰胺的方法及反应设计。图片来源：ACS Catal.
作者使用4-氟苯甲醛1a和亚胺2a作为模板底物，对反应条件进行筛选（表1）。在对反应条件进行了系统优化之后（详见论文Supporting Information），最终确定以2 mol%的光敏剂（4CzIPN）和10 mol%的NHC（氮杂环卡宾）作为催化剂、Na2HPO4（1 equiv）作碱，DMSO（0.1 M）为溶剂，30 瓦蓝光照射条件为标准反应条件。在该条件下，以67%的分离收率得到醛和亚胺的C-N偶联产物3a（表1，entry 1）。改变反应条件均使目标产物3a的产率降低（表1，entries 2-14）。对照实验表明，催化剂NHC和4-CzIPN对反应均至关重要（表1，entry 15）。在没有光照或用热代替可见光照射均不能得到目标产物3a（表1，entry 16）。表1. 醛和亚胺合成酰胺的反应条件考察。数据来源：ACS Catal.aThe reaction was conducted using 0.1 mmol of 2a, 0.18 mmol of 1a under indicated conditions for 10 h. Yield was determined by 1H NMR of the crude mixture using trimethoxylbenzene as internal standard. bIsolated yield of 3a in 24 h. cRecovery of 2a.接下来，作者对该反应的底物普适性进行了探索（图2）。该反应具有优秀的底物普适性和官能团兼容性。该反应能够兼容多种官能团，包括氟、氯、溴、氰基、酯基、酚羟基、磺酰基、炔烃、烯烃、酰胺、羧酸、硼酸酯等，以及各种芳香杂环，如呋喃、噻吩、吡啶、喹啉等（图2, 3a-3r, 4a-4k, 5a-5y）。芳香醛和脂肪醛均可以有效地发生C-N偶联，生成相应的酰胺产物（图2, 5a-5y, 6a-6c）。同时，该反应还可以兼容多种天然产物，如阿达帕仑、胆固醇、齐墩果酸衍生的醛均可与亚胺发生协同催化的C-N偶联，以65-80%的产率得到相应的酰胺产物（图2, 6d-6f）。▲图2. 醛和亚胺直接合成酰胺的底物普适性研究。图片来源：ACS Catal.
为了研究反应机理，作者设计了一系列实验来探索反应所经历的历程（图3）。首先，1a和2s与自由基捕获剂TEMPO在标准条件下反应，C-N偶联反应被完全终止，反应以66%的收率得到了1a与TEMPO的偶联产物8，同时，高分辨质谱检测到了N自由基自偶联产物9（图3a）。另外，1a和2s在标准条件下以反应3小时后，进行EPR实验，检测到了氮自由基10的信号（图3b）。接下来，以1a和2s为原料进行光-暗实验，结果表明该反应经历光催化的自由基历程，而不是自由基链式途径（图3c）。然后，作者又进行了一系列荧光淬灭实验，结果显示在磷酸氢钠存在条件下，醛1a与NHC-1的结合缩合中间体对光催化剂的荧光淬灭效果最明显，表明醛与NHC形成的Breslow中间体最有可能淬灭处于激发态的光敏剂（图3d）。标准反应条件下，在喹啉-6-甲醛和亚胺（2j）的反应中加入氘代水（3.3 equiv）和4d（1.0 equiv），C-N偶联反应可以顺利发生，以56%的产率得到酰胺目标产物5x。同时，5x的氮α位的质子有61%的氘代率。同时，4d可以被定量回收，但4d的氮α位的质子发生了部分氢氘交换，氘代率为56%。分子间交叉C-N偶联产物11a或11b完全没有观察到。该实验表明氮α位的质子化步骤是可逆的，并且在反应过程中可以与反应体系进行交换，但是C-N键的形成是不可逆的（图3e）。 ▲图3. 反应的机理研究。图片来源：ACS Catal.
根据机理实验结果，作者提出了该反应的可能机理（图4）。首先，醛1与氮杂环卡宾催化剂（NHC）缩合，生成相应的Breslow中间体M1，该中间体可以被处于激发状态的光催化剂（4CzIPN*）单电子氧化形成阳离子自由基中间体M2和还原的光催化剂（4CzIPN.-）。在质子存在条件下，还原态的光催化剂（4CzIPN.-）通过单电子还原亚胺2得到氮自由基M3并再生光催化剂4CzIPN。自由基中间体M2和M3通过自由基-自由基偶联形成C-N键得到中间体M4。M4消除释放出NHC生成最终的酰胺产物，同时实现NHC催化剂的再生。▲图4. 反应机理。图片来源：ACS Catal.
综上所述，南方科技大学舒伟课题组建立了可见光和氮杂环卡宾协同催化的醛和亚胺通过C-N成键反应直接合成酰胺的方法。该方法在无外加还原剂或氧化剂存在条件下，实现了无金属条件下酰胺的催化合成，并且没有任何副产物生成。该反应具有优秀的官能团兼容性。同时，芳香醛和脂肪醛均可进行反应，生成相应的酰胺化合物。机理研究表明，该反应经历了氮自由基和碳自由基的自由基-自由基偶联途径，为可见光和NHC协同催化碳-杂原子键形成开辟了新的方向。这一成果近期发表在ACS Catalysis上。论文第一作者为南方科技大学化学系博士后刘明上博士，通讯作者为南方科技大学化学系舒伟副教授。该工作得到了国家自然科学基金、广东基础与应用基础研究基金、珠江人才计划和广东省催化重点实验室的大力支持。舒伟博士，副教授、课题组长、博士生导师。2005年本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；2010年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文27篇，其中JACS 3篇，ACIE 7篇，Nature Commun. 1篇，ACS Catal. 2篇，Chem. Sci. 1篇。授权专利2项，研究领域涉及可见光催化、过渡金属催化、不对称催化、微流体化学、自由基化学、药物化学等。 目前课题组在不对称催化、廉价金属催化、可见光催化及自由基化学等领域取得良好积累和多项成果，欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/。
https://www.x-mol.com/news/447054，
