中国海洋大学医药学院李明教授

结构丰富、生物活性多样的糖类化合物与重要的生理和病理过程息息相关. 快速高效地获得结构明确且组分均一的糖苷类化合物是研究和揭示其生理功能及作用机制的基础和关键^[1]. 亚砜苷是构建糖苷键常用的糖基给体, 其活化过程中生成的大量高活性锍盐反应中间体^[2], 通常会引发一系列难以控制的副反应. 为提高糖苷合成效率, 反应体系中往往需要加入大量清除试剂. 通过控制亚砜苷活化过程中生成的锍盐中间体的活性, 实现亚砜苷给体和硫苷给体的高效一釜串联活化, 在糖类化合物的合成研究中鲜有报道.

2015年, 华中科技大学同济药学院万谦等^[3]首次报道了基于扰动的Pummerer反应的糖苷化反应. 次年, 该团队^[4]以邻-异丙基亚磺酰基苄巯基(SPSB)为离去基实现了惰性硫苷给体的远程活化, 进一步扩展和丰富了扰动Pummerer反应在构建糖苷键中的应用. SPSB糖基给体在被Tf₂O活化后, 端基取代基会发生环合生成相对稳定的五元环状硫代锍盐A离去^[5]. 在低温条件下, 硫代锍盐A能与多种硫苷类化合物共存^[4], 但在室温下, 硫苷给体可以有效地被其活化.最近, 万谦等利用这一独特性质, 发展了一种以Tf₂O为初始活化剂, 原位生成的A作为接力中继活化剂, 串联活化SPSB糖基给体与硫苷给体的新型一釜接力糖苷化策略^[6]. 与常规的糖苷化方法相比, 该方法以串联活化模式实现了两种糖基给体的高效连续活化, 通过温度控制消除了反应中间体聚集的现象, 避免了冗长的端基官能团转化、中间体分离纯化步骤以及大量活化试剂的使用(Scheme1).

华中科技大学药学院万谦教授课题组

图式1  接力糖苷化反应设计

硫苷2端基离去基的选择在一釜接力糖苷化中至关重要. 通常以邻-乙基苯巯基(SoEP)作为活性较高硫苷的离去基和异丙巯基(SiPr)作为活性较低硫苷的离去基可以有效地抑制新生成硫苷给体被部分活化生成硫苷二聚体的副反应. 另外, 在某些高反应活性的寡糖合成中, 通过降低第一步反应温度以及添加有机碱2,6-二叔丁基吡啶(DTBMP)和无机碱碳酸钙(CaCO₃), 能够进一步抑制副反应的发生. 含有隐蔽型2-(异丙基巯基)苄基(OPTB)离去基的受体在接力糖苷化体系中能保持稳定, 为进一步利用“隐蔽-活化”策略合成更大聚合度的寡糖提供了可能. 该方法能够以优秀的产率一釜先后完成两根或三根不同糖苷键的高效构建(Scheme 2).

图式2  一釜接力糖苷化

Merremoside D是从印度尼西亚旋花科植物Merremia mammosa中分离得到的树脂糖苷类天然产物, 具有跨膜离子运输及抗血清素活性^[7]. 从易制备的SPSB砌块和传统硫苷砌块出发, 该课题组通过两次一釜接力糖苷化反应高效完成了Merremoside D的全合成(Scheme 3). 值得一提的是, 万谦课题组利用唐维平等^[8]发展的阳离子-氧孤对电子(cation-n)相互作用介导的酰化反应实现了选择性大环内酯化反应.

图式3 Merremoside D树脂糖苷的全合成

万谦等^[9]通过远程活化亚砜苷反应发展了具有“一石二鸟”独特优势的一釜接力先后构建多个糖苷键的方法, 该方法具有试剂易得、操作简便、反应条件温和、官能团与保护基兼容性好等优点, 为结构多样化寡糖的模块化合成提供了一种简便、高效和经济的新型策略.

该文发表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(5):1406-1407.  DOI:10.6023/cjoc202000028, 扫描或识别二维码查看原文。

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