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Keck不对称烯丙基化反应

在Ti(IV)-BINOL络合物催化下,烯丙基亲核试剂对映选择性的加成到醛上制备手性仲醇的反应。

此反应是有机合成中非常重要的制备仲醇的方法,此反应常用的方法是利用烯丙基有机金属试剂,在手性Lewis酸催化下进行。最常用的催化剂是: 1,1'-binaphthalene-2,2'-diol (BINOL)/Ti(IV)络合物。

K. Mikami最早在1993年首先报道了在Ti(IV)-BINOL络合物催化下,进行对映选择性烯丙基化的反应。他是用TiCl2(Oi-Pr)2和(S)-BINOL在4Å分子筛存在下制备得到催化剂直接用于反应。利用烯丙基硅烷和烯丙基锡在10%的催化剂催化下与乙醛酸反应,但得到的产物的对映选择性和非对映选择性很低。

同年,G.E. Keck也独立报道了利用 BINOL/Ti(IV)催化剂进行不对称烯丙基化的反应。他是利用烯丙基三叔丁基锡作为亲核试剂,在10mol%的催化剂催化下与脂肪,芳香和不饱和醛进行反应。Keck制备催化剂的方法是,两倍当量的 (R)- or (S)-BINOL配体和一倍当量的Ti(Oi-Pr)4在二氯甲烷中,室温下反应5min到1h。利用其方法,不含支链的醛在10%催化量的催化剂条件下,反应得到的产物产率高,对映选择性好。但α位有支链的醛反应产率低,对映选择性差。

E. Tagliavin的团队也报道了类似的反应,但其方法和 Mikami原始的方法基本类似,只是BINOL配体稍微过量。

由于此反应的高选择性和广泛适用性,有很多新的改进催化剂的报道出现:1、利用BINOL类衍生物进行催化【Eur. J. Org. Chem. 2000, 491-497; Synlett 2000, 357-358】;2、多支链的 BINOL配体【Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3783-3786】;3、外消旋的BINOL和单一构型的酒石酸二异丙酯络合得到的催化剂【J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1217-1218】;4、利用Ti(Oi-Pr)4, BINOL和芳二胺制备得到的双齿配位的催化剂,反应活性和选择性更高【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1935-1939; Chirality 2003, 15, 68-70】;5、加入化学当量的 i-PrSSiMe, i-PrSBEt2, i-PrSAlEt2, and B(OMe)3可以加快反应速率。【Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7095-7098; Chem. Commun. 1997, 761-762】

β-取代的烯丙基锡也可以进行此反应。


反应机理

具体机理尚不清楚。手性路易斯酸可以活化醛,易于亲核进攻。三丁基锡消除,生成烷氧基钛中间体,接着进行金属转移,Ti(IV)Lewis酸再生。加入 i-PrSSiMe3可以促进金属转移过程,从而加速反应。


反应实例

J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9130-9136.】




J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10073-10092.】




Org. Lett. 2002, 4, 783-786.】




 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 231-234.】



编译自:Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Keck asymmetric allylation, page 236-237.



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