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JACS | 钯催化分子间杂芳烃的对映选择性C-H芳基化

    阻转异构是由阻碍分子绕轴自由旋转所引起的时间依赖性的手性。此类轴手性分子是不对称催化和天然产物立体诱导的重要来源。近年来,用邻位取代基来锁定联芳键旋转构建的阻转(杂)联芳异构体引起了人们的注意。与非手性对应物相比,这些分子对生物靶标的立体化学识别性更强。阻转(杂)联芳异构体在配体、天然产物和活性生物分子中的代表性例子如下(Figure 1, A)。



目前,构建阻转(杂)联芳异构体的催化方法有四种策略:(i)芳香环的对映选择性从头合成,(ii)手性中心向轴手性转移,(iii)锁定已存在的轴,(iv)对映选择性构建(杂)联芳基键。就逆合成拆分而言,联芳基轴的不对称构造是直接的,但是在实践中仍然具有挑战性。Suzuki–Miyaura交叉偶联实现了不错的对应控制和反应性,但是两个底物都需要预官能团化。虽然Yamaguchi 和 Itami先后报道了对于同一杂芳环的对映选择性直接芳基化的两个方案(Figure 1, B),但其缺点在于产率和对映选择性不佳。近日,OlivierBaudoin 和 Nicolai Cramer 课题组报道了分子间钯催化的缺电子杂芳烃的C-H芳基化反应可对映选择性地构建阻转杂联芳化合物(Figure 1, B),此研究成果已发表在《Journal of the American Chemical Society》。


作者首先以1-甲基-4-苯基-1,2,3-三氮唑(1a)和1-溴-2-甲氧基萘(2a)为底物模型(Table 1),初筛结果表明Pd(dba)2,手性单膦配体(MOP)(L1)和特戊酸共催化系统反应良好,得到预期产物3aa产率为95%,er值为67.5:32.5。随后进一步筛选了其他手性单膦配体(L2-L5)和手性双膦单氧化配体(L6-L11),结果表明:手性双膦单氧化配体有利于提高产物对映选择性,单膦配体和双膦单氧化配体优先提供的对映体相反,配体的二面角越大对映选择性越高,H8-BINAPO(L11)反应结果最好。此外,乙腈为最佳溶剂,碳酸铯优于其它碳酸盐,羧酸添加剂对对映选择性无影响,增加反应体系浓度可以提高产物收率。



随后作者对反应底物的范围进行了考察(Scheme 1),萘环烷氧基的改变(3aa-3af)以及在六位引入官能团(3ag-3ai)对反应结果几乎没有影响。此外,反应底物还可以扩展到四氢溴萘3aj),溴甲酚衍生物(3ak)和溴吡啶(3al)。三氮唑4位上苯基除了邻位甲基取代(3ba,3be)使对映选择性下降之外可以兼容其他各种取代基(3ca-3ea,3de-3he),4位苯基换位噻吩(3ke)和甲基(3na)时产率虽有所下降但保持了对映选择性。三氮唑4位换成异丙基(3la)或1位换为苄基(3ma)对反应影响较小。在三氮唑4位引入2-萘基(3ie),产物保持了较高的产率和对映选择性,而引入1-萘基(3je)使对映选择性下降。此外,作者对3la3ma的X射线晶体学分析证实其绝对构型为P,且对1a2a的反应进行了十倍放大,产物3aa的产率是72%,er是93.5:6.5。


其次,作者成功将此方案应用到吡唑底物上(Scheme 2)。3位含有氰基的吡唑与溴萘(3pa)和溴甲酚(3pk)的反应具有高产率和对映选择性,氰基换为其它吸电子基如酯基(3oa)和三氟甲基(3qa)产率有所降低。然而底物换成2-苯基咪唑[1,2-a]并嘧啶时,以50%产率分离到预期产物(3ra),对映选择性也有所下降,以外消旋混合物形式分离到11%的其同分异构体3ra’



此外,作者还成功通过1,5-二溴-2,6-二甲氧基萘2m和三氮唑1a反应构建了含有两个手性轴的杂联芳化合物3am(Scheme 3),产率76%,>99.5:0.5er。值得注意的是,没有分离到内消旋异构体,但分离到单芳基化和去溴化产物3ag3am的X射线分析可以确定轴的构型为M,M。



为了进一步了解反应机理和催化循环的关键步骤,作者比较了三唑(1a)和氘代(1a-D1)三唑的初始反应速率(0–4小时反应时间)(Scheme 4)。用配体L1进行的独立实验提供的kH / kD值为1.8,该值表明C-H键的断裂是该反应的限速步骤。另外,羧酸助催化剂的结构对速率有影响(用PivOH的反应快约4倍),但不影响对映选择性(支持信息表S1)。这些结果表明C–H活化步骤主要通过协同的金属去质子化机理进行,并且是限速的。此外,配体二面角对对映选择性的影响表明还原消除是该反应的对映体决定步骤。


总 结: Olivier Baudoin和NicolaiCramer报道了与医学相关的杂芳烃的高度对映选择性分子间C-H芳基化反应,可高效得到阻转异构的(杂)联芳化合物。H8-BINAPO作为手性配体与Pd(0)的络合物能够以优异的收率和高达97:3er的对映选择性将多种1, 2, 3-三唑芳基化。该方法底物范围除了三唑之外还有吡唑,且适用于立体选择性双芳基化反应,从而可以构建两个立体异构轴,其> 99.5:0.5 er。


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