有机化合物中，手性化合物广泛存在。在有机合成领域，若没有手性条件（如底物分子中含有其他手性中心、使用手性试剂或手性催化剂等），产物一般是外消旋体。很多时候，我们只需其中的某一构型，特别是在药物分子中尤为重要，对映异构体的药效有时候会有着巨大的差别，甚至有毒性，人们也因此开发了对映异构体的拆分，拆分方法多种多样，相信有机合成领域的人士都很熟悉，在此不再一一赘述。在不对称合成领域，催化剂的研究是重点，虽然当今不对称催化的研究已经取得很大的进展，但目前所用的催化剂往往价格昂贵且适用范围有限，因此制备手性化合物仍一般采用拆分的手段，特别是当大量制备的时候，即首先反应获得外消旋体，通过分离去除不需要的对映异构体或在分离后通过其他手段将不需要的对映异构体转化为所需的构型。基于结晶的对映体拆分在当前仍是常用的手段，同时，在结晶分离的过程中还旨在将不需要的对映异构体（异构体）转化为所需的对映异构体（异构体），这种“结晶诱导不对称转化”技术曾被美国新泽西州Mer公司用于将(R)-3-氨基苯并二氮蒎酮转化为(s)-3-氨基苯并二氮蒎酮的过程，需要注意的是，应用这种技术的前提是要求分子中含有可外消旋化的手性中心。
比利时路易斯-巴斯德天主教大学于今年3月20日在著名期刊德国应化上发表相关研究——共结晶诱导的自发去消旋化（CoISD），该方法可用于大规模的拆分以及对映体构型转化，具有应用于工业化生产的潜力。
前期的研究发现，BnFTP ((R,S)-4,4-dimethyl-1-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-Pentan-3-one，属于杀真菌化合物家族)与S-PBA（(S)-三苯基丁酸）混合时，可形成非对映结晶对，每个非对映异构体在一个手性空间群中结晶，其中，不对称单元仅包含一种目标化合物的对映体以及S-PBA。下图为S-BnFTP与S-PBA（Figure 1A）以及R-BnFTP与S-PBA（Figure 1B）在P212121和P21空间群中的结晶，前者被称为（S, S)-共晶体，在能量上更具有优势。当外消旋RS-BnFTP与外消旋RS-PBA混合时，最终形成（R, R）和（S, S）共结晶混合物，而不是（R, S）与（S, R）共结晶混合物，这说明（R, R）和（S, S）共结晶混合物具有比（R, S）与（S, R）共结晶混合物更高的稳定性。
基于前期的研究成果，研究者在CoISD的研究过程中，决定使用外消旋体RS-BnFTP作为model化合物进行研究，旨在将外消旋体RS-BnFTP中S-异构体（S-BnFTP）拆分出来并将对映异构体R-BnFTP转化为所需的异构体S-BnFTP，因此，该过程需要用到S-PBA与S-BnFTP形成稳定性较强的（S, S）共结晶混合物。CoISD的原理就是利用了上述这种共结晶混合物溶解度的差异（在本次研究中，就是利用（S, S）共结晶混合物的溶解性比（R, S）共结晶混合物溶解度小的性质）。下方示意图中，橙色正方形代表R-BnFTP，红色正方形代表S-BnFTP，紫红色月牙形代表S-PBA，紫色方块代表S-BnFTP-S-PBA共结晶。往BnFTP外消旋混合物中添加S-PBA后，将选择性地引起（S, S）共结晶的形成并沉淀下来，导致溶液中R-BnFTP对映体过量，外界添加合适的消旋化试剂后使溶液中的R-BnFTP与S-BnFTP的含量再次趋于平衡，此时溶液中的S-BnFTP含量的增加又会再一次选择性地引起（S, S）共结晶的形成并沉淀（只要溶液中有足够的S-PBA），该过程纯粹是一个热力学过程，如此循环往复，理论上R-BnFTP可以完全转化为S-BnFTP。由CoISD的原理可看出，其难点在于共结晶形成物的筛选以及外界提供的外消旋条件。
对于RS-BnFTP/S-PBA这个系统而言，研究者选择甲苯作为溶剂，因为（S, S）共结晶混合物在该溶剂中的行为一致且溶解度较低，同时（R, S）共结晶混合物的溶解度较大，与前者存在显著的差异，最为重要的是，后续的外消旋反应在该溶剂中进行比较顺利。一开始添加S-PBA之后，以32%的产率获得（S, S）共结晶混合物，通过手性柱测得该共结晶混合物中S-BnFTP的ee值为98.6%，母液中R-BnFTP的ee值为58.6%，实验的色谱结果见下图。
添加S-PBA形成共结晶之后，母液中的R-BnFTP对映体过量，接下来的步骤是外消旋化反应。外消旋化反应的条件千差万别，这需要根据底物的分子结构而定，对于R-BnFTP而言，研究者通过一系列实验决定使用DBU作为外消旋化试剂，室温下使用1equiv的DBU在30分钟内即导致R-BnFTP完全消旋，但如果将相同的条件运用于上述母液中，会导致DBU与酸S-PBA相互反应产生碱性更弱的羧酸盐类型的碱，在相同温度下不足以引起外消旋化反应的发生（实验证明确实如此），因此，研究者提高了外消旋化反应的温度，以及使用低于化学计量的DBU（化学计量低于S-PBA），在110℃下反应12小时后，经监测发现完全外消旋化。由于体系中必须保持有足量的S-PBA存在（用于与S-BnFTP形成（S, S）共结晶），因此不能通过增加DBU的量来提高外消旋化反应的效率，并且，温度升高往往对结晶过程适得其反。为了获得合理的收率，研究者尝试将外消旋化的过程与结晶的过程分开，实验装置示意图如Figure 3所示，左侧是外消旋化反应的装置，温度为90℃，右侧为结晶装置，温度为10℃，工作原理如下：首先是将原共结晶的母液转移至外消旋化反应的装置中，待外消旋化反应完成后，重新将母液转移至结晶装置中结晶。（注：对于那些外消旋化反应不需在高温下进行的反应，无需使用Figure 3中的装置，外消旋化以及共结晶可在“一锅”中进行）
关于CoISD技术，作者在本文中向我们展示了3个实验结果，每个实验中均使用1equiv的RS-BnFTP以及7.5%mol的DBU，实验结果见Table 1。与预期的相同，使用S-PBA最终得到（S, S）共结晶，而使用R-PBA最终得到（R, R）共结晶。
作者表示，目前由于受DBU量的限制，工艺生产率还不是特别高，目前优化实验还在进行当中，同时还需要全面了解一些过程参数。但总之，研究者们率先开发了CoISD技术，并且可以利用该技术研究其他多种其他外消旋体的去消旋化，应用前景相当可观，值得进一步研究。Michael Guillot‡, Joséphine de Meester‡, Sarah Huynen‡, Laurent Collard‡, Koen Robeyns‡, Olivier Riant*, Tom Leyssens*. Co-crystallization induced spontaneous deracemization: A general thermodynamic approach to deracemization, 2020. (DOI: 10.1002/anie.202002464)
