论文DOI：10.1021/jacs.0c01766 本文报道了金属铱催化烯丙基碳酸酯和乙烯基叠氮的不对称偶联反应，用于构建β-手性羰基化合物的方法。该方法使用乙烯基叠氮作为乙酰胺和乙腈的替代物，以优异的对映选择性得到了γ，δ不饱和β取代的酰胺和腈化合物。产物能够转化为氮杂环和含氮药物分子，证明了该方法具有较高的实用价值。酰胺和腈作为重要的化工原料，广泛应用于有机合成，生物医学和材料科学中。由于其烯醇碳负离子具有“硬”的亲核性，乙酰胺和乙腈很难用于催化不对称反应。尤其是乙腈参与的高对映选择性的碳碳键偶联反应仍未报道。过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应是一种有效的合成手性化合物的方法。Ir催化的羰基化合物的不对称烯丙基化反应是构建碳手性中心的最重要方法之一。丙二酸酯、丙二腈等羰基衍生物由于易形成稳定的碳负离子，可以直接参与AAA反应。但是，α-C-H酸性较弱的单羰基化合物所形成的烯醇负离子很不稳定，很难选择性与烯丙基亲电试剂反应。（图 1a）目前，寻找稳定的烯醇替代物是解决方案之一。例如，加州大学的Hartwig教授将烯醇硅醚作为亲核试剂实现了酮和酯的AAA反应；上海有机所的游书力研究员成功实现酮酸酯的脱羧AAA反应；苏黎世联邦理工大学的Carreira教授最近将乙烯基缩醛和缩醛亚胺作为亲核试剂分别实现了乙酸酯和乙酰胺的AAA反应。(图 1b)烯基叠氮化合物是一类常用的氮杂偶极子，用于构建杂环类化合物。最近，化学家们发现烯基叠氮能够用作碳亲核试剂，构建b-取代的酰胺和腈化合物。我们设想以乙烯基叠氮作为乙酰胺烯醇化物和乙腈碳负离子的替代物，利用路易斯酸和手性金属铱的协同催化作用来实现乙腈和乙酰胺的AAA反应。（图 2）我们采用Ｃａｒｒｅｉｒａ发展的手性铱催化体系，很快确定最佳条件，随后考察了烯丙基碳酸酯和烯基叠氮的底物范围（表 1）。烯丙基底物上芳基的位置和电性对产率和对映选择性几乎没有影响。该反应也适用于稠环（α-或β-萘基）和杂芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代底物。对于烯基叠氮来说，烷基，芳基，烷氧基，卤代，羰基，硝基，酯，CF3和氰基均耐受，但邻位取代的芳基不耐受，α-烷基或烯基取代的乙烯基叠氮化物未反应。当使用化合物4作为亲核试剂，可高效合成一系列γ，δ不饱和β取代的腈化合物。如表２所示，烯丙基底物芳基单元上可耐受烷基，炔基，芳基，卤代，羰基，酯基均耐受。同时，稠环（α-或β-萘基）和杂芳环（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯也可反应。尽管烷氧芳基取代的烯丙基碳酸酯不稳定且无法反应，相应的烯丙基醇可参与反应。此外，这种催化方法已成功用于制备治疗重度抑郁症的GluN2B抑制剂BMS-986169。（图 3）使用烯丙醇６作为亲电试剂，InCl3作为路易斯酸的条件下进行反应，可得到对映体纯的烯丙基腈７。使用LiAlH4还原，并用Boc-进行保护，可以80%的收率得到高烯丙基胺８。再通过不对称Sharpless双羟化反应和伯羟基的选择性磺酰化反应，可以中等非对映选择性得到９a和９a'。柱色谱法分离混合物，以64%的收率得到单一异构体９a。再通过三步转化成功获得了高光学纯度的（S,S）-１０。通过控制实验，质谱，核磁等工作对反应的机理进行了研究（图 4）。在路易斯酸存在下，手性Ir(I)配合物通过氧化加成活化烯丙基碳酸酯（1a），形成Ir(III)中间体（I）和[LA-OtBu]-。I和烯基叠氮进行偶联得到亚氨基重氮离子（II）。当α位为2-羟基-2-异丙基时（4），中间体 Ⅱ 经历断裂过程得到5a。当R为苯基时，经Schmidt重排得到高反应活性的氰基正离子III，后者立即被[LA-OtBu]-捕获，形成亚氨酸酯中间体IV或直接水解生成酰胺。对反应体系进行高分辨质谱（HRMS）研究发现，形成了中间体IV与质子匹配的主要物种。对照试验表明，痕量的水可能会导致中间体II直接水解生成酮式产物（3a'）。这些结果表明，α位为芳基取代的烯基叠氮与烯丙基碳酸叔丁酯进行偶联反应时，通过施密特重排/醇解途径获得酰胺。总的来说，我们在过渡金属催化的不对称偶联反应中，首次使用烯基叠氮作为乙酰胺烯酸酯和乙腈碳负离子的替代物，高对映选择性地构建β取代的酰胺和腈。产物能够转化为手性吡咯烷和哌啶（BMS-986169的关键中间体）等重要的杂环化合物。曹鹏课题组成立于2017年，现有讲师、副教授和研究生15余人。课题组主要从事药物导向的合成方法学研究，已在Angew. Chem.、Chem. Sci.、OL、ACS Cata.等杂志上发表论文十余篇。https://www.x-mol.com/groups/sicnu-chem613。
